常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法治療失眠的Meta分析

王新強 馮明霞 趙信科, 盧玉俊 蔣虎剛, 汪鳴 李應東,

(1 甘肅中醫(yī)藥大學，蘭州，730000； 2 甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，蘭州，730020)

失眠是患者對睡眠質量不滿足及白天生理功能受影響的一種主觀感受，其基本特征是睡眠質量降低，入睡和(或)睡眠維持困難，并伴有白天疲勞、乏力、頭暈、記憶力減退等表現(xiàn)的臨床綜合征，目前已成為全球性公共衛(wèi)生問題之一[1-2]。研究表明，失眠在成年人的發(fā)病率為33%～50%，其中女性的發(fā)病率較男性更高[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著生活方式改變后，失眠的發(fā)病呈現(xiàn)出明顯的年輕化趨勢，學生是年輕失眠患者的主要發(fā)病人群[5-6]。目前失眠的發(fā)病機制尚不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)，失眠發(fā)病機制主要與不良情緒-認知神經環(huán)路密切相關，其中支持條件性高覺醒和認知神經信息處理增強的機制和(或)中樞神經系統(tǒng)從覺醒中退出的抑制能力受損是其核心機制[7]。

《素問·陰陽應象大論》記載：“陰陽者,天地之道也,萬物之綱紀,變化之父母,生殺之本始,神明之府也,治病必求于本”，《景岳全書·卷一》：“元陽者，即無形之火，以生以化，神機是也”，故元陽對人體各臟腑的生理活動具有溫煦與推動作用，而元陰主一身之陰，具有濡養(yǎng)、寧靜臟腑的作用。《素問·生氣通天論》記載：“陰平陽秘，精神乃治，陰陽離決，精氣乃絕”，認為燮理陰陽是疾病治療的根本。失眠屬“不寐”“目不瞑”“不得眠”“不得臥”等范疇[8]，其病多因外邪內侵、情志過極、飲食不節(jié)、氣血虧虛、失治誤治等導致氣血失和、陰陽失調、陰不斂陽而發(fā)病。《靈樞·口問》記載:“陽氣盡，陰氣盛，則目暝，陰氣盡而陽氣盛，則寤矣”，更加印證了陰陽失和是失眠的基本病機特點。《素問·舉痛論》“思則心有所存，神有所歸，正氣留而不歸，故氣結矣”，《靈樞·邪客》記載：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也”，思慮過度不僅使脾運化失職，致氣血化生不足，同時亦暗耗心血，氣血不足致神失所養(yǎng)，神不安則不寐。多項臨床研究也證實，補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑對失眠具有較好的臨床療效，因此補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法治療失眠不僅具有中醫(yī)理論支持，而且具有相關臨床數(shù)據(jù)支持[9-11]。

Meta分析[12-13]是以綜合研究結果為目的，通過查閱文獻收集與某一特定問題相關的多個研究，并對這些研究的結果進行統(tǒng)計分析的方法，能夠為臨床決策者提供更為客觀的臨床依據(jù)。因此本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價了補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法中藥湯劑、復方制劑聯(lián)合常規(guī)治療在干預失眠中的臨床療效，為補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法中藥湯劑、復方制劑廣泛應用于臨床治療失眠提供更加充分的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 計算機檢索 本研究通過計算機檢索方法，檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括：國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)；檢索的外文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、Cochrane Library。

本研究檢索中文數(shù)據(jù)庫時檢索詞有：補腎、滋陰、益氣、養(yǎng)血，失眠、不寐、睡眠障礙、目不瞑，臨床觀察、臨床研究、臨床療效。

檢索外文數(shù)據(jù)庫時檢索詞有：invigorating the kidney、reinforcing kidney、nourishing kidney、nourishing yin、replenishing qi、supplementing qi、nourishing blood，Insomnia、sleep disorders、sleep disorder，clinical observation、clinical study、clinical research、clinical effect、clinical efficacy。

1.1.2 手工檢索 對《世界睡眠醫(yī)學雜志》的相關失眠文獻進行手動檢索。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 有關常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法中藥湯劑、復方制劑比較單純常規(guī)治療失眠的隨機對照試驗(RCT)。

1.2.2 研究對象 依據(jù)《中國失眠障礙診斷和治療指南》《失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南》《中國成人失眠診斷和治療指南》關于失眠的診斷標準，所有納入的研究對象均符合失眠診斷標準；本研究以65歲為基準，將平均年齡>65歲定義為老年，<65歲定義為中年，并進行年齡相關的亞組分析。

1.2.3 干預措施 對照組采用常規(guī)治療；觀察組在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法中藥湯劑、復方制劑。

1.2.4 質量評價標準 采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.3中關于RCT的偏倚風險評估工具，對所有納入研究的偏倚風險進行分析和評價。

1.3 排除標準 非臨床隨機對照試驗；無關鍵結局指標的文獻；不能體現(xiàn)治則的文獻；重復發(fā)表的文獻；研究數(shù)據(jù)有誤或不全的文獻；不能獲取全文的文獻。

1.4 結局指標 本研究主要觀察的結局指標為：1)臨床總有效率；2)匹茲堡睡眠質量指數(shù)；次要結局指標為3)中醫(yī)癥候積分；4)睡眠質量；5)入睡時間；6)睡眠時間；7)睡眠效率；8)日間功能障礙；9)睡眠障礙；10)催眠藥物等。

1.5 資料提取 所有文獻由2名研究人員根據(jù)納入、排除標準獨立篩選文獻，如在篩查過程中意見不一致時通過與第3位研究人員協(xié)商討論解決。

1.6 統(tǒng)計分析 通過RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料的效應指標以相對危險度(RR)表示，連續(xù)性資料選擇以加權均方差(WMD)為效應指標，計量資料選擇以均方差(MD)為效應指標，對應的各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統(tǒng)計學異質性(P≥0.01，I2≤50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.01，I2>50%)，則進一步分析異質性來源，明顯的臨床異質性或方法學采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析，單純的統(tǒng)計學異質性采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 本研究共檢索到相關文獻917篇，去除重復文獻165篇，摘要閱讀后剔除596篇文獻，全文閱讀后剔除144篇文獻，最終納入12篇文獻，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究表 本研究最終納入12個RCT研究，所有研究對象的基本資料無明顯差異，具體見表1。

表1 文獻基本特征

2.3 納入研究的質量評分 本研究中納入的12篇研究均采用改良后的Jadad質量評價表評價其質量，具體結果見表2。

表2 改良Jadad量表評價文獻質量

2.4 納入研究的偏倚風險評價 本研究納入的12篇文獻均接受偏倚風險評價，具體結果見表3，圖2。

表3 文獻偏倚風險評估表

圖2 文獻偏倚風險評估圖

2.5 結局指標Meta分析

2.5.1 對失眠患者匹茲堡睡眠質量指數(shù)(PSQI)的改善作用 本研究為明確補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法中藥湯劑、復方制劑對失眠患者匹茲堡睡眠質量指數(shù)的改善效果時，共納入8篇[14-16，18-19，21-22，25]失眠相關臨床研究，經異質性檢驗發(fā)現(xiàn)納入研究結果之間存在異質性(I2=99%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。研究結果顯示，與對照組比較，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑能夠顯著改善失眠患者的匹茲堡睡眠質量指數(shù)，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-3.12，95%Cl為-4.60～-1.64，P<0.000 01)。亞組分析結果顯示，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑在改善失眠患者PSQI方面，相對中年人群而言，老年人群臨床獲益更多。見圖3。

圖3 匹茲堡睡眠質量指數(shù)

2.5.2 對失眠患者中醫(yī)癥候的改善作用 本研究為明確補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑對失眠患者中醫(yī)癥候的改善作用時，共納入4篇[14，17，21-22]失眠相關臨床研究，經異質性檢驗發(fā)現(xiàn)納入研究結果之間存在很大異質性(I2=94%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。研究結果顯示，與對照組比較，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑能夠顯著改善失眠患者的中醫(yī)癥候，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-3.19，95%Cl為-5.27～-1.10，P=0.003)。見圖4。

圖4 中醫(yī)癥候積分

2.5.3 對失眠患者睡眠質量的提高效果 本研究為明確補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑對失眠患者睡眠質量的提高效果時，共納入8篇[15-17，20，22-25]失眠相關臨床研究，經異質性檢驗發(fā)現(xiàn)納入研究結果之間存在異質性(I2=89%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。研究結果顯示，與對照組比較，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑能夠顯著改善失眠患者的睡眠質量，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.43，95%Cl為-0.61～-0.25，P<0.000 01)；亞組分析結果顯示，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑在改善失眠患者睡眠質量方面，相對中年人群而言，老年人群臨床獲益更多。見圖5。

圖5 睡眠質量

2.5.4 對失眠患者入睡時間的改善作用 本研究為明確補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑對失眠患者入睡時間的改善作用時，共納入8篇[15-17，20，22-25]失眠相關臨床研究，經異質性檢驗發(fā)現(xiàn)納入研究結果之間存在異質性(I2=85%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。研究結果顯示，與對照組比較，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑能夠顯著改善失眠患者的入睡時間，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.34，95%Cl為-0.47～-0.20，P<0.000 01)；亞組分析結果顯示，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑在改善失眠患者入睡時間方面，相對中年人群而言，老年人群臨床獲益更多。見圖6。

圖6 入睡時間

2.5.5 對失眠患者睡眠時間的改善作用 本研究為明確補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑對失眠患者睡眠時間的改善作用時，共納入8篇[15-17，20，22-25]失眠相關臨床研究，經異質性檢驗發(fā)現(xiàn)納入研究結果之間存在異質性(I2=90%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。研究結果顯示，與對照組比較，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑能夠顯著改善失眠患者的睡眠時間，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.23，95%Cl為-0.43～-0.03，P=0.02)。見圖7。

圖7 睡眠時間

2.5.6 對失眠患者睡眠效率的改善作用 本研究為明確補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑對失眠患者睡眠效率的改善作用時，共納入8篇[15-17，20，22-25]失眠相關臨床研究，經異質性檢驗發(fā)現(xiàn)納入研究結果之間存在異質性(I2=95%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。研究結果顯示，與對照組比較，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑能夠顯著改善失眠患者的睡眠效率，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.39，95%Cl為-0.36～-0.16，P=0.000 8)；亞組分析結果顯示，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑在改善失眠患者睡眠效率方面，相對中年人群而言，老年人群臨床獲益更多。見圖8。

圖8 睡眠效率

2.5.7 對失眠患者日間功能障礙的改善作用 本研究為明確補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑對失眠患者日間功能障礙的改善作用時，共納入8篇[15-17，20，22-25]失眠相關臨床研究，經異質性檢驗發(fā)現(xiàn)納入研究結果之間存在異質性(I2=84%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑能夠顯著改善失眠患者的日間功能障礙，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.73，95%Cl為-0.16～-0.40，P<0.000 1)；亞組分析結果顯，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑在改善失眠患者日間功能障礙方面，相對老年人群而言，中年人群臨床獲益較多。見圖9。

圖9 日間功能障礙

2.5.8 對失眠患者睡眠障礙的改善作用 本研究為明確補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑對失眠患者睡眠障礙的改善作用時，共納入6篇[15-17，22，24-25]失眠相關臨床研究，經異質性檢驗發(fā)現(xiàn)納入研究結果之間存在異質性(I2=97%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。研究結果顯示，與對照組比較，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑能夠顯著改善失眠患者的睡眠障礙，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.42，95%Cl為-0.69～-0.16，P=0.002)。見圖10。

圖10 睡眠障礙

2.5.9 對失眠患者催眠藥物的改善作用 本研究為明確補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑對失眠患者催眠藥物的改善作用時，共納入6篇[15-17，22，24-25]失眠相關臨床研究，經異質性檢驗發(fā)現(xiàn)納入研究結果之間存在異質性(I2=95%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。研究結果顯示，與對照組比較，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑能夠顯著改善失眠患者的催眠藥物使用頻率，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.54，95%Cl為-0.87～-0.19，P=0.002)。見圖11。

圖11 催眠藥物

2.5.10 對失眠患者臨床總有效率的改善作用 本研究為明確補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑對失眠患者臨床總有效率的改善作用時，共納入8篇[14-15，18-23]失眠相關臨床研究，所得研究結果之間無異質性(I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。研究結果顯示，與對照組比較，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑能夠顯著改善失眠患者的臨床總有效率，差異有統(tǒng)計學意義(MD=1.23，95%Cl為1.16～1.31，P<0.000 01)；亞組分析結果顯示，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑在改善失眠患者臨床總有效率方面，老年組與中年組差異無統(tǒng)計學意義。見圖12。

圖12 總有效率

2.6 發(fā)表偏倚分析 采用漏斗圖法對臨床總有效率進行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖呈左右不對稱分布，提示存在一定發(fā)表偏倚。見圖13。

圖13 總有效率漏斗圖

3 討論

人的睡眠占生命時間的1/3，因此正常睡眠對維持人體健康意義重大。研究表明，失眠與阿爾茨海默病、心律失常、高血壓、乳腺癌等疾病的發(fā)生明顯相關[26-28]。研究發(fā)現(xiàn)，正常睡眠不僅能夠促進排泄覺醒期產生的代謝廢物、維持細胞內外環(huán)境穩(wěn)態(tài)、減少體能消耗以及修復氧化應激的損傷，而且有利于記憶信息的刪除、鞏固、轉移、整合以及大腦在覺醒期獲取大量記憶信息[29]。研究表明，正常的睡眠結構包括非快速眼動睡眠期(NREM)和快速眼動睡眠期(REM)，而非快速眼動睡眠期(NREM)又可分為4期，其中S1、S2為淺睡眠期，S3、S4為深睡眠期[30-31]。正常睡眠每晚經歷4-5個周期，每個睡眠周期大約90～110 min，對人體最重要的是REM。匹茲堡睡眠質量指數(shù)(PSQI)是評估失眠患者睡眠質量的重要量表，能夠客觀、全面地評估失眠患者的睡眠質量。本研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法中藥湯劑、復方制劑在睡眠質量、入睡時間、入睡效率等相關結局指標方面，相對中年人而言老年人臨床獲益更大。研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素的分泌具有夜峰晝谷的節(jié)律特點，對晝夜生物節(jié)律具有明顯的調節(jié)作用，但褪黑素的分泌老年人明顯低于中青年；同時因為環(huán)境的改變，老年人心理耐受能力明顯下降，焦慮、抑郁、孤獨等心理疾病的發(fā)生率明顯增加；而且老年人臟腑功能減退，常表現(xiàn)出腎精不足、氣血虧虛、肝腎陰虛、陰不斂陽等特點[32-33]。基于研究結果，本研究推測補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法的中藥湯劑、復方制劑通過滋補腎精、調和氣血機制制約陽亢，并引陽入陰從而改善老年患者陰虛陽亢證候，因此對老年人群具有更明顯的療效。研究發(fā)現(xiàn)，生活方式的改變使得更多的中青年存在熬夜、生活壓力大、運動減少、飲食辛辣刺激等問題，常導致生物鐘紊亂、間斷性失眠等。本研究通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，在日間功能障礙結局指標中，相對于老年人而言年輕人獲益更多，推測可能與中青年臟腑功能旺盛、機體調節(jié)能力相關。本研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法中藥湯劑、復方制劑對失眠患者的中醫(yī)癥候、睡眠障礙、催眠藥物等臨床結局指標具有顯著的改善作用，同時能夠明顯提高失眠患者的總有效率。因此本研究得出常規(guī)治療聯(lián)合補腎滋陰、益氣養(yǎng)血法中藥湯劑、復方制劑能夠明顯改善失眠患者的癥狀，提高失眠臨床療效。

本研究因為納入的12篇文獻質量一般、文獻樣本量較小、文獻中治療失眠的基礎用藥劑量及療程不一致等問題，故所得結果存在一定的應用局限性，因此在后期研究中還需大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗進一步證實研究結果。