簡化版動物命名實驗對輕微肝性腦病的診斷作用

王娜 戴夫 鄭吉順 彭瓊 徐鶴翔 陳利雪

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE) 是由急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎、輕重程度不同的神經精神異常綜合征，SONIC分級標準將無HE、輕微HE和1級HE統稱為隱匿性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy,CHE)，30%～84%患者在疾病一定時期會發生輕微HE[1-3]。由德國學者Campagna等[4]提出的動物命名實驗(animal naming test，ANT)被證實是對輕微HE快速診斷的一種工具，該試驗要求患者在1 min內列出盡可能多的不同動物，校正年齡和受教育年限造成的誤差后得到簡化版動物命名實驗(simplifified animal naming test,S-ANT)。本研究探討S-ANT對肝硬化合并輕微HE患者的診斷價值。

資料與方法

一、研究對象

選取安徽醫科大學第三附屬醫院消化內科及感染科2018年8月至2020年6月住院確診肝硬化患者149例。其中1級HE15例，無顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)134例。肝硬化診斷標準符合2000年西安全國傳染病與寄生蟲病防治學術會議發布的《病毒性肝炎防治方案》[5]。排除標準：①年齡<18歲；②伴有精神疾病；③嚴重感染；④腦血管疾?。虎蓦娊赓|紊亂；⑥過去1年內酒精濫用；⑦肝細胞癌(HCC)或其他活動性惡性腫瘤；⑧TIPS手術史。選取同期體檢中心體檢者149名作為健康對照組。所有研究對象均同意接受調查，并簽署知情同意書。本研究通過安徽醫科大學第三附屬醫院倫理委員會審批。

二、研究方法

收集所有受試者基本信息(包括性別、年齡、受教育程度、吸煙史、飲酒史、既往病史等)、實驗室檢查、影像學檢查。在安靜房間內輔助受試者按目前國際公認的肝性腦病神經心理學測試量表(psychometric hepatic encephalopathy score，PHES)完成測試，以體檢組為對照，校正影響因素，建立PHES量表5個測試項目的預期正常參考值公式，診斷標準：總得分小于-4分則診為輕微HE。對于1級HE的診斷參考SONIC分級標準[6]和2013年中華醫學會消化分會提出的《中國肝性腦病診治共識意見》[1]。此外受試者均完成S-ANT，S-ANT是一種語義流暢性測試，要求患者在1 min內列出盡可能多的不同動物，重復的和錯誤的被排除在外，最后1 min內說出的動物數為最終得分，為了校正年齡和受教育年限造成的誤差，對受教育程度<8年的患者，結果添加3只動物；對受教育程度低(<8年)和高年齡(>80歲)的患者，結果添加了6種動物。所有測試均由同一醫師完成。

三、統計學方法

結 果

一、PHES測試多因素影響分析

根據健康對照組測試結果，采用多元線性回歸分析方法，以年齡、性別、受教育年限、吸煙史、飲酒史、是否合并高血壓或糖尿病為自變量，數字連接試驗A(number connection test-A，NCT-A)、數字連接試驗B(number connection test-B，NCT-B)、軌跡描繪試驗(1ine tracing test，LTT)、系列打點試驗(serial dotting test，SDT)、數字符號試驗(digit symbol test，DST)為因變量分別進行分析，結果顯示只有年齡及受教育年限與PHES量表呈線性回歸，差異有統計學意義(P<0.05)(表1)。根據分析結果，建立PHES量表各子實驗正常參考公式(表2)。

表1 PHES測試多因素影響分析

表2 經校正后各子實驗預期正常參考公式

二、肝硬化組與健康對照組患者一般資料

肝硬化患者149例，其中男性72例，女性77例；年齡為(61.3±13.8)歲；受教育年限為(7.42±4.19)年，其中乙肝肝硬化125例，原發性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)8例，酒精性肝硬化3例，其他原因肝硬化13例；Child A級63例，B級51例，C級35例。健康對照組149名，其中男性78名，女性71名；年齡為(54.9±13.6)歲；受教育年限為(9.03±4.98)年。有吸煙史25例，飲酒史26例，高血壓病史24例，糖尿病病史18例。根據PHES結果得到輕微HE61例。兩組之間在年齡、受教育年限之間差異有統計學意義(P<0.05)，在性別、既往史之間差異無統計學意義(P>0.05)。

三、肝硬化組和健康對照組S-ANT的比較

輕微HE患者、1級HE患者、無CHE患者及對照組S-ANT結果分別為(13.82±4.54)、(14.33±2.94)、(18.99±4.61)、(24.98±5.64)，各組之間比較差異有統計學意義(P<0.05)。

四、S-ANT在肝硬化組患者中的應用

Campagna等[4]推薦使用S-ANT<15和<10只動物來診斷CHE。本研究中使用10為截斷值時，靈敏度為94.5%，特異度為17.1%，陽性預測率為69.2%，陰性預測率為51.4%，正似然比為1.14，負似然比為0.32；使用15為截斷值時，靈敏度為78.1%，特異度為77.6%，陽性預測率為81.4%，陰性預測率為75.9%，正似然比為3.49，負似然比為0.28。

五、S-ANT診斷輕微HE的最佳截斷值

S-ANT對肝硬化患者的診斷作用，繪制受試者工作特征曲線，得到曲線下面積為0.779，標準誤為0.041，95%CI為0.699～0.859，P<0.05，S-ANT診斷輕微HE的最佳截斷值為17，靈敏度為80.3%，特異度為67.0%，陽性預測值為81.82%，陰性預測值為72.06%，陽性似然比為4.38，陰性似然比為0.38。僅7.4%(11例)患者識別≥17只動物數為CHE。

討 論

研究表明，輕微HE對患者健康相關生命質量(HRQOL)、駕駛安全、社會經濟地位都有著嚴重影響，如果沒有得到及時的診斷和有效治療，一部分患者可進展成為OHE，一旦進展為OHE，病死率明顯增加[7-10]。目前對輕微HE的診斷主要包括神經電生理測試、影像學檢查和神經心理學測試。國際公認的“金標準”是PHES[11]，但由于其操作復雜，年齡和受教育程度對測試結果產生較大偏差，造成輕微HE的診斷率下降。目前，該方法在德國、意大利、西班牙等國家已經標準化。Metwally等[12]通過對86例患者進行控制抑制試驗(Critical flickering frequency test,CFF)，證實CFF也是一種診斷輕微HE的好方法。Bajaj等[13]研究了267例肝硬化患者的糞便和唾液中某種特定的微生物群，發現對輕微HE的診斷也具有一定的意義。但上述這些方法需要特定的儀器，且操作困難、成本高、受患者客觀影響因素大，臨床應用受限。Campagna等[4]以15只動物對無認知障礙和輕微HE或1級HE患者為最佳區分值，并且提出一個三等級區分法，將≥15個命名動物定義為0，表示無認知障礙，<15和≥10個命名動物定義為1，表示輕度認知障礙，<10個命名動物定義為2，表示重度認知障礙，S-ANT被證明對輕微HE的診斷具有良好的特異度及敏感度。

本研究對149例肝硬化患者分別進行PHES測試及S-ANT，發現動物數為17時是診斷輕微HE的最佳截斷值，對輕微HE患者的診斷率為40.94%，與PHES診斷率無明顯差異，以<17個動物為截斷值時的靈敏度為80.3%，特異度為67.0%，而以<15只動物為截斷值時，靈敏度為77.6%。與Campagna等[4]研究結果形成差異的可能在于選擇患者的種族、文化背景以及受教育方式不同。但S-ANT這種簡單的測試方法確實較好地規避了復雜的神經心理學研究的弊端。

綜上所述，S-ANT可能是一種更為簡便的診斷輕微HE的方法，能提高臨床醫師對肝硬化合并輕微HE的診斷率。