HBV相關性肝癌患者合并不同程度肝硬化對預后的影響

沈宇 萬偉 立全晰 吳星星

肝癌是國內常見惡性腫瘤，其發病率居所有惡性腫瘤第6位。近年來隨著肝癌診療技術的進步，肝癌根治術得到長足發展，患者預后得到顯著改善[1]。既往報道顯示乙型肝炎不僅可能損傷肝功能，還可能進展至肝硬化階段，并成為原發性肝癌的危險因素[2]。但肝硬化并非乙肝進展至肝癌的必經階段[3]，因而仍有部分乙肝相關性肝癌患者并未發生肝硬化改變或肝硬化程度存在差異，這可能成為影響肝癌治療效果和預后的因素。因臨床對此少有報道，故本研究收集乙肝相關性肝癌患者，旨在分析肝硬化與預后的關系。

資料與方法

一、臨床資料

按下述標準收集108例乙肝相關性肝癌患者作為研究對象：

納入標準：①乙肝與肝癌確診均參照指南標準[4-5]；②患者均知悉本研究內容。

排除標準：①有自身免疫性溶血性貧血者；②系統性紅斑狼瘡及重癥肌無力等自身免疫性疾病者；③意外死亡患者。

二、肝硬化分級

根據Laennec分級系統、Zhang EL等肝硬化評分系統[6-7]，對肝硬化程度進行分級。0分為無肝硬化，1分為輕度，2～3分為中度，≥4分為重度。見表1。

表1 肝硬化程度評分方法

三、隨訪

對符合納入排除標準的108例乙肝相關性肝癌患者進行隨訪，通過鏈接全民醫療保險數據庫記錄108例患者的治療和生存情況。對于少數未參與醫保的患者，通過電話隨訪記錄預后。

四、統計學分析

選用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學分析，計數資料以(%)表示，組間行χ2檢驗，生存情況采用kaplan meier 生存曲線描述，預后影響因素采用Cox多因素風險回歸模型分析，預測價值采用受試者操作曲線(ROC)分析，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、隨訪結果

中位隨訪時間30.84個月(2～56個月)，死亡26例，存活82例，生存率75.93%。無肝硬化者20例，輕度者38例，中度者34例，重度者16例。

二、不同肝硬化程度患者預后比較

無肝硬化患者中死亡2例，生存率90.00%；輕度者5例，生存率86.84%；中度者11例，生存率67.65%；重度者8例，生存率50.00%。四組預后差異顯著(Log rankχ2=12.680，P=0.005)，見圖1。

圖1 不同肝硬化程度患者預后比較

三、肝硬化程度與病理特征

不同肝硬化程度患者腫瘤分化程度、血管侵犯及腫瘤分期水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 肝硬化程度與病理特征關系

四、患者預后Cox多因素分析

將可能影響預后的因素納入Cox多因素風險回歸模型，分析結果顯示，分化情況、血管侵犯、腫瘤分期、肝硬化程度及治療方案是乙肝相關性肝癌預后的獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 患者預后Cox多因素分析

五、乙肝相關性肝癌預后預測模型

根據Cox多因素分析結果，賦分后建立模型(表4)：Y1=1.103X1+1.037X2+0.912X3+0.734X4。Y2=1.103X1+1.037X2+0.912X3+0.734X4+0.284X5。以賦值情況為檢驗變量，以隨訪期間是否發生死亡為狀態變量，繪制ROC，見圖2，結果顯示模型Y1判斷預后的AUC為0.708(SE=0.057，95%CI=0.597～0.819，P=0.001)，模型Y2判斷預后的AUC為0.840(SE=0.042，95%CI=0.758～0.922，P<0.001)。模型Y2判斷預后的AUC高于Y1(Z=1.864，P=0.031)。

續表3

表4 影響因素賦分

圖2 乙肝相關性肝癌預后預測模型判斷死亡風險的ROC結果

討 論

肝硬化作為原發性肝癌的高危因素已成為臨床共識，同時肝硬化的發生使肝癌預后進一步惡化[8-10]。本研究結果也說明，對于合并肝硬化的乙肝相關性肝癌生存率更低，提示肝硬化與患者預后密切相關，肝硬化是乙肝相關性肝癌不良預后的高危因素。隨著肝硬化的進展，肝實質組織逐漸發生肝纖維化和肝小葉結構損傷，進而造成肝功能障礙，最終進展至終末期肝病階段[11-12]。因而，乙肝相關性肝癌合并肝硬化時，密切監測肝硬化病情有助于指導臨床，尤其是要注意篩查異型增生結節等癌前病變，進而為指導臨床早期干預提供依據。

肝硬化程度與肝臟儲備功能密切相關[13]。當肝癌未合并或僅有輕度肝硬化時，推薦解剖性肝切除。而對于重度肝硬化患者，肝切除術可能存在安全風險[14-15]。因而，準確評估肝功能狀態不僅有助于預測預后，對治療方案的確定也十分必要。本研究肝硬化分級參照Laennec和文獻標準，該分級方案能客觀反映肝臟病理學改變水平，且克服了有創操作的限制，有助于臨床推廣應用。本研究發現肝硬化程度可能與乙肝相關性肝癌腫瘤病理相關，其具體機制尚不清楚。這可能是因低分化患者腫瘤生物學行為能力強，腫瘤增殖活躍，隨著腫瘤分期進展和血管侵犯的發生，可促進腫瘤細胞生長[16]，成為肝內轉移的誘因，進而進一步破壞肝臟組織結構，促進肝假小葉的形成和發展。

為進一步評估肝硬化程度在判斷預后中的作用，本研究對比發現模型Y2的AUC顯著高于Y1，說明將肝硬化程度納入預后模型有助于提高預后判斷的準確性，這對于指導臨床具有重要價值。

綜上，肝硬化與乙肝相關性肝癌預后相關，監測肝硬化病變程度有助于判斷患者預后。