術前血清VEGF在乳腺癌中的表達及臨床意義

呂思琦 李靖若

鄭州大學第一附屬醫院乳腺外科 鄭州 450052

乳腺癌是全球女性發病率最高的癌癥，其強大的侵襲性和轉移能力是導致女性癌癥患者死亡的重要原因之一[1-2]。腫瘤細胞的生長、增殖、轉移依賴于腫瘤相關血管的生成。既往研究表明，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是促使腫瘤細胞血管生成的關鍵，是抗腫瘤治療中控制血管生成的重要靶標[3-4]。促血管生成因子及其相關受體的種類很多，VEGF是已知最有效的直接作用于血管生成的蛋白，具有高度的特異性，其表達與乳腺癌的發生發展密切相關。本研究通過分析治療前血清中VEGF的表達水平，探討其在乳腺腫瘤中的臨床應用價值，尋找其在辨別乳腺腫瘤良惡性、乳腺癌評估，以及預后提供理論依據的可能性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015-01—2017-12鄭州大學第一附屬醫院乳腺外科手術治療的158例乳腺腫瘤患者，根據術后病理結果將79例浸潤性癌(非特殊類型)患者作為惡性組，將79例乳腺纖維腺瘤患者作為良性組。選取同期行體檢經乳腺超聲檢查未發現乳腺病變的30例健康人群作為對照組。年齡29～78歲，平均53歲。本研究獲院倫理委員會審批，參與研究者均簽署知情同意書。納入標準：①均為女性。②既往未接受任何乳腺疾病相關治療。③無其他腫瘤疾病史。④臨床資料完整。⑤均完成術前空腹靜脈血清VEGF檢測。⑥均未在月經期。排除標準：①臨床資料不完整。②男性乳腺癌。③妊娠期、合并感染性疾病、自身免疫系統疾病(慢性肝病、終末期腎病、系統性紅斑狼瘡、血液系統疾病、其他惡性腫瘤)等。

1.2方法所有受檢者均空腹抽取外周靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測血清VEGF水平。收集受檢者的年齡，以及良、惡性組患者的腫瘤直徑、血流信號、分子分型等臨床病理資料。病理類型、淋巴結轉移、脈管侵犯等資料均從術后常規病理報告中收集。

2 結果

2.1各組間血清VEGF濃度惡性組血清VEGF水平明顯高于良性組和對照組，且良性組高于對照組。3組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組間血清VEGF濃度的差異

2.2血清VEGF濃度與乳腺癌臨床病理學特征之間的關系術前血清VEGF的表達水平與乳腺癌臨床分期、淋巴結轉移和脈管侵犯有關，差異有統計學意義(P<0.05)。乳腺癌患者的年齡、腫瘤大小、血流信號、分子分型、Ki67、Her-2陽性與術前血清VEGF表達水平均未見明顯相關性，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 血清VEGF濃度與乳腺癌患者各臨床病理學特征之間的關系

2.3血清VEGF的最佳截斷值為得出區分良性組與惡性組中血清VEGF濃度的最佳截斷值，選取良性組和惡性組共158例患者的血清VEGF濃度，根據診斷靈敏度和特異性繪制ROC曲線。結果顯示：根據尤登指數，當取VEGF濃度值為121.4 pg/mL時，曲線下面積(area under curve, AUC)最大(ACU=0.762 ,P<0.05)，診斷靈敏度為73%。見圖1。

圖1 良性組與惡性組血清VEGF濃度的ROC曲線

3 討論

乳腺癌是威脅女性健康最常見的惡性腫瘤，盡管目前對乳腺癌的診斷與治療均取得了巨大進步，但乳腺癌的發病率和病死率仍在逐年增加。早期的乳腺癌是可以被治愈的[5]，所以通過某種血清指標在早期評估乳腺癌的發生、發展尤為重要。研究發現，在VEGF、白介素10(IL-10)、干擾素-γ(IFN-γ)、IFN-α2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、TNF-β等眾多血清指標中，VEGF在腫瘤血管的生成中尤為關鍵。VEGF是VEGF-PDGF(血小板衍生的生長因子)超基因家族，在哺乳動物中，VEGF又分為VEGF-A，B，C，D和胎盤生長因子(PlGF)。其中VEGF-A在腫瘤血管生成中起著至關重要的作用，通常稱其為VEGF[6-7]。VEGF與相應的受體結合后可直接刺激內皮細胞增殖，從而介導血管的生成并提高血管的通透性，為腫瘤細胞的侵襲及轉移提供合適的環境基礎。1971年Judah Folkman首次提出有關血管生成與腫瘤生長之間關系的理論，隨之形成了針對血管生成的靶向治療的假說。隨后Ferrara[8]等也證明了VEGF在血管生成中的作用。在結直腸癌相關的診療中，術前血清VEGF水平可用于預測癌癥分期[9]。大量實驗證明VEGF在乳腺癌的發生發展中有一定的臨床意義，在早期通過血清VEGF預測乳腺腫瘤的性質和生物學特征也具有潛在的應用價值。

有研究發現，血清VEGF在乳腺癌患者中高表達，且VEGF濃度值越高，越易發生淋巴結轉移[10]，本研究結果與之相符。在惡性組中，術前血清VEGF表達水平與臨床分期、淋巴結轉移和脈管侵犯呈正相關，差異有統計學意義。此結論與Konukoglu D[11]的研究結論相同。在本研究中，當VEGF濃度值最佳截斷值為121.4 pg/mL時，曲線下面積最大，靈敏度為73%，有助于術前輔助判斷腫瘤的性質；當術前血清VEGF水平高于該值時，要警惕惡性的可能性。對已經通過瘤體穿刺確診乳腺癌的患者，若術前血清VEGF表達較高，則術中要重視其淋巴結轉移情況。乳腺癌患者血清VEGF水平高表達提示其預后較差，其表達水平對一部分術后需要化療患者的療效評估具有臨床意義，對于抗血管生成靶向治療也提供了一定的參考價值。

綜上所述，VEGF在乳腺癌診療中有一定的應用價值，與乳腺癌的發生、發展有著密切的聯系。可作為術前乳腺腫瘤良惡性鑒別的指標，為乳腺癌的早期診斷、淋巴結轉移情況、靶向治療和預后提供理論依據[12]。由于本研究系回顧性分析，樣本量較少，結果有待于更大樣本量的前瞻性隨機對照研究進一步證實。