多發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者新輔助治療后行減瘤性前列腺根治性切除術(shù)的探討

周 哲 晉連超 楊 冰 汪 磊 潘東亮 張志宏 賀利軍 王 義 李寧忱

北京大學(xué)首鋼醫(yī)院泌尿外科，北京 100144

近年研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行減瘤性前列腺根治性切除術(shù)（cytoreductive radical prostatectomy,CRP）在治療中有著一定意義[1-3]。而對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，國(guó)內(nèi)外泌尿外科指南還是推薦采取內(nèi)分泌藥物、化療或免疫治療等保守治療[4-5]。有的多發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者在內(nèi)分泌治療等新輔助治療后，患者的轉(zhuǎn)移灶減少，甚至消失。對(duì)于這部分患者，身體狀況良好的患者有時(shí)會(huì)尋求更為積極的治療方案。對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌行新輔助治療后轉(zhuǎn)移灶減少或消失的患者，CRP手術(shù)的安全性和效果如何，目前這方面的研究報(bào)道較少。2017年5月至2018年7月本研究對(duì)新輔助治療后轉(zhuǎn)移灶減少或消失的6例多發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行腹腔鏡下CRP手術(shù)，并進(jìn)行術(shù)后隨訪至2020年6月，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年5月至2018年7月我院確診的多發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌行輔助治療后轉(zhuǎn)移灶減少或消失，且在之間行腹腔鏡CRP手術(shù)的患者，共6例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均行前列腺穿刺活檢病理確診；身體狀況良好，預(yù)期壽命＞10年；初診時(shí)行核磁、骨掃描、胸部CT和（或）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）檢查證實(shí)為多發(fā)轉(zhuǎn)移；初診后采用新輔助治療，方案為全雄激素阻斷治療（maximal androgen blockade, MAB）和（或）多西他賽靜脈化療；新輔助治療后，核磁提示前列腺病灶縮小，可見(jiàn)前列腺直腸間脂肪層，結(jié)合直腸指診，預(yù)估前列腺可切除，見(jiàn)圖1～2；新輔助治療后，骨掃描、肺部CT和（或）PET/CT提示轉(zhuǎn)移灶減少至5個(gè)或以下。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者一般狀況差，合并嚴(yán)重的心肺腦血管疾病，預(yù)期壽命＜10年，核磁檢查提示前列腺與周圍組織關(guān)系密切、以及拒絕CRP手術(shù)治療的患者。

圖1 穿刺前核磁檢查提示前列腺與直腸、盆底筋膜關(guān)系密切

圖2 新輔助治療后核磁檢查提示前列腺病灶縮小，可見(jiàn)前列腺直腸脂肪層以及前列腺與盆底筋膜間隙（箭頭標(biāo)識(shí)）

1.3 治療方法

6例患者均行筋膜外途徑腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)。手術(shù)使用OLYMPUS電子腹腔鏡系統(tǒng)（型號(hào)CLV-S190），患者全麻，臍下緣橫行切口，手指鈍性分離腹膜前間隙，球囊注入800 ml氣體擴(kuò)張，置入1個(gè)10 mm穿刺套管（trocar），直視下于雙側(cè)腹直肌旁、麥?zhǔn)宵c(diǎn)置入另外3個(gè)trocar。切開(kāi)盆底筋膜，2-0薇喬縫線縫扎背深靜脈復(fù)合體。超聲刀游離膀胱頸后切開(kāi)，游離雙側(cè)輸精管即精囊，離斷并提起輸精管，打開(kāi)狄氏筋膜，游離直腸壁至前列腺尖部。游離并切斷雙側(cè)前列腺側(cè)韌帶。離斷背深靜脈。分離前列腺尖部，游離尖部尿道并切斷。完整切除前列腺。3-0單喬將膀胱頸與尿道連續(xù)縫合，縫合后壁后留置F20導(dǎo)尿管，縫合前壁。采用標(biāo)準(zhǔn)盆腔淋巴結(jié)清掃，即雙側(cè)髂外、閉孔、髂總至輸尿管交叉處淋巴結(jié)。病理切緣陽(yáng)性的患者于術(shù)后半年采用外放射治療。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄患者的術(shù)中及術(shù)后的臨床指標(biāo)：包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、留置尿管時(shí)間、引流時(shí)間、術(shù)后Gleason評(píng)分、術(shù)后T分期、淋巴結(jié)是否陽(yáng)性、切緣是否陽(yáng)性、術(shù)后1個(gè)月是否達(dá)到尿控、術(shù)后1年是否達(dá)到尿控、術(shù)后1個(gè)月前列腺抗原（PSA）值、術(shù)后輔助治療方案、術(shù)后隨訪時(shí)間、目前PSA值、以及目前是否發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）。出血量是麻醉表記錄的患者術(shù)中出血量。Gleason評(píng)分系統(tǒng)是基于在相對(duì)較低的顯微放大倍數(shù)辨別前列腺腫瘤類型的評(píng)分系統(tǒng)；結(jié)構(gòu)模式的辨別并將分級(jí)歸類到級(jí)別1～5；分?jǐn)?shù)為最常見(jiàn)和最高級(jí)別的類型相加[6]。尿控的定義為每天不使用或只使用一個(gè)尿墊[7]。去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）的定義為持續(xù)內(nèi)分泌治療下，血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平（＜50 ng/dl），但間隔1周，連續(xù)3次PSA上升，較最低值升高50%以上[8]。目前PSA值和目前是否發(fā)展為CRPC是指最近一次隨訪為2020年6月時(shí)，患者的血清PSA值以及是否發(fā)展為CRPC。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用四分位數(shù)M（Q1,Q3）表示。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示。采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，比較術(shù)前PSA值和術(shù)后1個(gè)月PSA值有無(wú)顯著性差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的術(shù)前臨床指標(biāo)

入組6例患者的中位年齡66.5歲，中位體重指數(shù)22.8 kg/m2，穿刺時(shí)中位PSA值22.8 ng/ml，中位Gleason評(píng)分9分。所有患者穿刺確診時(shí)均為多發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌，經(jīng)中位時(shí)間15個(gè)月的輔助治療后，術(shù)前中位PSA值降低為0.66 ng/ml，術(shù)前中位轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少為1處。6例患者的具體資料見(jiàn)表1。

2.2 患者的術(shù)中及術(shù)后臨床指標(biāo)

6例患者由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生行腹腔鏡前列腺根治性切除術(shù)，均順利完成，無(wú)中轉(zhuǎn)開(kāi)放。從表2中可以看出，所有患者無(wú)1例大出血，均順利拔管出院，手術(shù)具有安全性;術(shù)后病理局部晚期（≥T3b）患者達(dá)50%；33.3%的患者術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性及切緣陽(yáng)性；83.3%的患者術(shù)后1年達(dá)到尿控；平均隨訪29.5個(gè)月，有1例患者發(fā)展為CRPC。除病例3術(shù)前及術(shù)后PSA均為0外，其余5例患者術(shù)后1個(gè)月PSA均較術(shù)前有所下降（中位數(shù)分別為0.02 ng/ml和0.66 ng/ml），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.019，P=0.043）。

3 討論

表1 患者的術(shù)前臨床指標(biāo)

前列腺癌是老年男性常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤。2015年我國(guó)的城市男性中，前列腺癌的發(fā)病率和死亡率位于所有腫瘤的第6位和第9位[9]。雖然前列腺特異性抗原（PSA）已廣泛應(yīng)用于臨床，但是我國(guó)的一項(xiàng)多中心研究顯示多數(shù)患者初診時(shí)已經(jīng)是中晚期前列腺癌，總體預(yù)后遠(yuǎn)差于西方國(guó)家[10]。前列腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位是骨骼，其次是肺、肝臟等。寡轉(zhuǎn)移的概念最早由Hellman和Weichselbaum提出[11]。寡轉(zhuǎn)移的數(shù)目和部位目前有所爭(zhēng)議。有的學(xué)者認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶≤5處屬于寡轉(zhuǎn)移，也有學(xué)者認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移數(shù)目應(yīng)≤3處[12]。2017年前列腺癌專家共識(shí)會(huì)議上，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移指骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移仍屬于寡轉(zhuǎn)移[13]。在前列腺癌轉(zhuǎn)移灶診斷方面，前列腺特異膜抗原（PSMA）-PET/CT要更具有優(yōu)勢(shì)[14]。本研究納入的病例第1例和第4例行骨掃描未提示多發(fā)轉(zhuǎn)移，后行PET-CT證實(shí)。對(duì)于經(jīng)濟(jì)狀況較好的患者，推薦行PET/CT檢查，有助于更加準(zhǔn)確的疾病分期。本研究中納入的所有患者初診時(shí)，通過(guò)骨掃描、CT和（或）PET/CT確診為多發(fā)轉(zhuǎn)移。經(jīng)輔助治療后，患者的轉(zhuǎn)移灶減少或者消失，為寡轉(zhuǎn)移前列腺癌或者局限性前列腺癌。

表2 患者的術(shù)中及術(shù)后的臨床指標(biāo)

近年來(lái)，一些前瞻性研究和大樣本回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌行局部治療能給患者帶來(lái)生存獲益[15-17]。本研究患者預(yù)期壽命均大于10年以上，年紀(jì)最大的患者77歲，但是該患者無(wú)基礎(chǔ)疾病，身體狀況良好。對(duì)于預(yù)期壽命小于10年的患者，減瘤性手術(shù)不能給患者帶來(lái)最大的收益；患者基礎(chǔ)疾病多，身體狀況差，麻醉和手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增大，給患者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)小于收益，故對(duì)于這部分患者不推薦減瘤性手術(shù)。而且對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌，目前大多數(shù)學(xué)者的治療方案還是采用內(nèi)分泌治療、化療以及免疫藥物保守治療，術(shù)前需要和患者交代清楚，以減少不必要的醫(yī)患糾紛。本研究是回顧性研究，術(shù)前新輔助治療的時(shí)間跨度大，最短的3個(gè)月，最長(zhǎng)的53個(gè)月。新輔助治療一般有固定療程，但在實(shí)行過(guò)程中需要檢測(cè)病灶對(duì)治療的反應(yīng)，以便及時(shí)調(diào)整方案。第4例和第5例患者初診時(shí)的治療方案就是全雄激素阻斷內(nèi)分泌治療，治療效果滿意，PSA逐漸下降＜0.02 ng/ml，轉(zhuǎn)移灶消失。但是，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，這2例患者PSA上升＞2 ng/ml，此時(shí)患者才尋求更換治療方案，進(jìn)而行CRP手術(shù)治療。新輔助治療后，局部晚期的前列腺癌病灶可以縮小，降低了手術(shù)難度。本研究發(fā)現(xiàn)，部分局部晚期的患者前列腺直腸間隙消失，通過(guò)新輔助治療，前列腺與直腸前壁的脂肪層可見(jiàn)。對(duì)身體良好的多發(fā)性轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，減瘤性手術(shù)的時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)患者定期復(fù)查的結(jié)果來(lái)確定，即檢查提示轉(zhuǎn)移灶減少至5個(gè)以下或消失，并且核磁等檢查預(yù)估前列腺病灶可切除時(shí)。

前列腺癌的局部病灶治療，除了減瘤性手術(shù)，也可以考慮行經(jīng)尿道前列腺電切（TURP）、125I粒子植入或外放療。QI等比較了TURP聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ADT）激素敏感的轉(zhuǎn)移性前列腺癌（mHSPC），患者的總體生存時(shí)間要顯著優(yōu)于單純ADT治療[18]。張曉光等報(bào)道125I粒子前列腺組織植入近距離放射治療聯(lián)合全雄激素阻斷（MAB）治療寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存，優(yōu)于單純?nèi)奂に刈钄嘀委焄19]。Parker等對(duì)2061例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者3期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在患者的總生存（OS）方面，外放療（RT）聯(lián)合ADT治療組要優(yōu)于單純ADT治療組，提高了8%，并且外放療相關(guān)的副作用發(fā)生率低[20]。本研究納入的6例患者均采用腹膜外途徑的腹腔鏡前列腺全切術(shù)，均順利完成手術(shù)，手術(shù)成功率基本等同于局限性前列腺癌的前列腺癌根治術(shù)。但是，由于腫瘤分期的原因，難度較大，手術(shù)需要均有經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師操作。對(duì)于這部分患者的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)是，分離膀胱頸部時(shí)很難做到“櫻桃小口”，也不必追求，可以早期打開(kāi)膀胱，根據(jù)腫瘤的范圍、前列腺突入膀胱的形態(tài)、以及輸尿管口位置等，直視下切除，然后重建膀胱頸部；腫瘤與直腸關(guān)系密切時(shí)，從前列腺底部向尖部分離困難，則先游離尖部和兩側(cè)相對(duì)容易分離的地方，順行逆行相結(jié)合，不斷旋轉(zhuǎn)暴露粘連，銳性分離將前列腺切除，手術(shù)結(jié)束時(shí)檢查直腸有無(wú)破損。這類患者的手術(shù)是減瘤性手術(shù)，很難做到根治，如損傷周圍重要臟器，給患者帶來(lái)的是弊大于利。因此，對(duì)于腫瘤侵犯范圍大的患者，術(shù)中寧可切緣陽(yáng)性，也盡量避免損傷輸尿管口、直腸等周圍重要的器官。可能是病例數(shù)相對(duì)較少，本研究未出現(xiàn)直腸損傷的患者。崔波等報(bào)道了14例寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌行腹腔鏡根治術(shù)的患者中，發(fā)生1例直腸損傷，術(shù)前常規(guī)清潔灌腸，術(shù)中一期修補(bǔ)，采用0號(hào)薇喬線連續(xù)縫合后再行漿肌層加固，留置肛管行直腸充氣試驗(yàn)未見(jiàn)氣泡，術(shù)后愈合良好[21]。研究發(fā)現(xiàn)，中高危前列腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為15%～40%，建議進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃[22]。本研究納入的6例患者為轉(zhuǎn)移性前列腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于中高危前列腺癌應(yīng)行擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃（ePLND）[23]。考慮到手術(shù)時(shí)間和擴(kuò)大清掃帶來(lái)的副作用，本研究中采用標(biāo)準(zhǔn)的盆腔淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)陽(yáng)性率33.3%（2/6例）。本研究較高的切緣陽(yáng)性率可能與腫瘤分期偏晚有關(guān)，與Sooriakumaran報(bào)道轉(zhuǎn)移性前列腺癌手術(shù)并發(fā)癥的Meta分析結(jié)果基本一致[24]。尿失禁是前列腺根治性手術(shù)術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥。本研究的患者術(shù)后1個(gè)月尿控16.7%，1年的尿控達(dá)83.3%，和局限性前列腺癌根治手術(shù)基本相似[25]。

本研究中病例3術(shù)后至今隨訪了30個(gè)月，一直未使用任何輔助治療，病情控制滿意；其余患者術(shù)后繼續(xù)使用內(nèi)分泌治療。病例1和病例2由于切緣陽(yáng)性，術(shù)后即刻使用內(nèi)分泌治療，并且術(shù)后半年輔助外放射治療。6例患者中，只有病例4于術(shù)后34個(gè)月發(fā)展為CRPC，其余5例患者截至目前PSA控制滿意。而且，病例4患者CRP術(shù)前PSA為4.68 ng/ml，當(dāng)時(shí)已經(jīng)發(fā)展為CRPC。該患者行CRP術(shù)后1個(gè)月時(shí)PSA降至最低點(diǎn)，達(dá)0.02 ng/ml。術(shù)后34個(gè)月，該患者的PSA逐漸上升至3.92 ng/ml，但仍低于術(shù)前的4.68 ng/ml。因此，CRP手術(shù)將此患者的病程延長(zhǎng)了至少34個(gè)月。有研究報(bào)道，轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌單純ADT治療，發(fā)展為CRPC的中位時(shí)間為17.5個(gè)月（3.0～30.7個(gè)月），多西他賽化療聯(lián)合ADT治療后發(fā)展為CRPC的中位時(shí)間為24.4個(gè)月（7.5～31.3個(gè)月）[26]。本研究中的病例平均術(shù)后隨訪29.5個(gè)月，只有1例發(fā)展為CRPC，效果要優(yōu)于單純ADT治療和化療聯(lián)合ADT治療。Patrikidou等報(bào)道了約78%的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者出現(xiàn)盆腔疼痛、血尿、尿潴留等局部癥狀[27]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌伴有局部癥狀的患者，也可以考慮行前列腺根治性切除術(shù)。本研究中病例1就是以盆腔疼痛、尿潴留為主要癥狀，留置尿管后盆腔疼痛沒(méi)有任何緩解，行前列腺根治性切除后患者癥狀消失，生活質(zhì)量明顯改善。

本研究也存在一些不足。①雖然目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的手術(shù)治療能給患者帶來(lái)獲益，但是對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移前列腺癌新輔助治療后轉(zhuǎn)移灶減少或者消失，是否可以認(rèn)為是降期，成為寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌，目前沒(méi)有明確的定義。因此，本研究納入的病例數(shù)偏少，研究的目的是進(jìn)行初步的探討，以指導(dǎo)將來(lái)更大樣本量病例的臨床研究。②本研究的對(duì)照組應(yīng)為多發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌新輔助治療后轉(zhuǎn)移灶減少或消失、但未行手術(shù)治療的患者。但是，和接受手術(shù)的患者相比，臨床上不接受手術(shù)治療的這部分患者往往預(yù)期壽命短，或者合并基礎(chǔ)疾病多，容易導(dǎo)致病例選擇偏倚。因此，本研究并未設(shè)立對(duì)照組，而是將結(jié)果在討論中和其他學(xué)者的研究結(jié)果相比較。③本研究的隨訪時(shí)間偏短，無(wú)患者死亡，無(wú)法得到患者的總體生存率（OS），還需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

對(duì)于新輔助治療后轉(zhuǎn)移灶減少或消失的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，選擇合適的病例，由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生實(shí)施減瘤性根治性前列腺切除術(shù)，具有安全性；減瘤性根治性前列腺切除術(shù)能否給患者帶來(lái)生存獲益仍需進(jìn)一步的研究。