阿加曲班和替羅非班治療急性缺血性腦卒中的有效性和安全性對(duì)比

楊斌 石秋艷 屈征 王瑞 許位

(1華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000；2天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；3天津市第一醫(yī)院內(nèi)科)

腦卒中是全球第二大致死性病因，已成為我國居民首位死因〔1,2〕。2016年中國腦卒中流行病學(xué)報(bào)告公布的最新研究數(shù)據(jù)顯示，我國現(xiàn)有腦卒中患者7 000萬人，每年新發(fā)腦卒中200萬人，腦卒中死亡人數(shù)為165萬，因腦卒中而死的中國人占所有死亡人數(shù)的22.45%，遠(yuǎn)高于同期的心血管疾病及腫瘤，成為危害我國居民死亡的第一殺手。

重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是唯一被循證醫(yī)學(xué)所支持的用于治療急性缺血性腦卒中(AIS)早期的有效藥物，但是由于rt-PA存在溶栓時(shí)間窗等多種因素的限制，使得能夠得到rt-PA靜脈溶栓治療的患者不足整個(gè)AIS患者5%〔3〕。在未接受靜脈溶栓治療的AIS患者，早期采取抗血小板聚集及抗凝治療顯得尤為重要。

新型抗凝藥物阿加曲班直接作用于凝血酶，能夠顯著改善神經(jīng)功能缺損癥狀，且出血風(fēng)險(xiǎn)小〔4〕。新型的抗血小板藥物替羅非班可直接作用于血小板膜糖蛋白復(fù)合物(GPⅡb/Ⅲa)受體，影響血小板具體最后通路，具有很好的抗血小板聚集功能，目前已廣泛應(yīng)用于臨床治療缺血性腦卒中〔5〕。針對(duì)用于治療AIS中的新型抗血小板藥物替羅非班與抗凝藥物阿加曲班之間的比較實(shí)驗(yàn)尚不多，本研究通過觀察應(yīng)用不同新型抗栓藥物治療AIS的有效性與安全性的對(duì)比，為評(píng)估更為有效且安全的治療方案提供一個(gè)參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 收集自2017年6月至2018年6月入住華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科60例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者，隨機(jī)分為阿加曲班組和替羅非班組，每組各30例。兩組在性別、年齡、高血壓、糖尿病、脂代謝異常、既往腦卒中病史、心源性栓塞、發(fā)病至治療時(shí)間等臨床基線資料條件均衡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。所納入的AIS患者在2017年6月開始入組登記。AIS的定義以《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》〔6〕為標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)美國心臟/腦卒中協(xié)會(huì)的推薦標(biāo)準(zhǔn)，以顱腦磁共振成像(MRI)或電子計(jì)算機(jī)掃描(CT)作為證實(shí)AIS存在的支持證據(jù)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合AIS定義；②經(jīng)MRI/CT可以證實(shí)AIS的存在；③發(fā)病時(shí)間48 h內(nèi)；④美國國立衛(wèi)生院腦卒中(NHISS)評(píng)分<18分；⑤排除明顯心肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、急慢性炎癥疾病、發(fā)病前4 w內(nèi)創(chuàng)傷和外科手術(shù)史等。

1.2治療方案

1.2.1阿加曲班組治療方案 患者均于入院后2 d內(nèi)每天給予阿加曲班注射液60 mg，第3～7天每天給予20 mg同時(shí)聯(lián)合抗血小板、降脂穩(wěn)定斑塊、清除自由基、營養(yǎng)腦細(xì)胞、脫水降顱壓等綜合常規(guī)治療。

1.2.2替羅非班組治療方案 患者均于入院后立即給予替羅非班組液12.5 mg〔靜脈泵入0.4 μg/(kg·min)，持續(xù)30 min，后改為0.1 μg/(kg·min)持續(xù)48 h〕。第3天開始給予常規(guī)抗血小板、降脂穩(wěn)定斑塊、清除自由基、營養(yǎng)腦細(xì)胞、脫水降顱壓等綜合常規(guī)治療。兩組患者均按各自方案住院治療1 w。

1.3觀察指標(biāo) 治療前采用NHISS評(píng)分評(píng)估AIS患者神經(jīng)功能缺損情況；采用Barthel指數(shù)(BI)評(píng)估日常生活能力(ADL)；1 w后復(fù)查NHISS評(píng)分；3個(gè)月隨訪測(cè)定ADL時(shí)進(jìn)行改良Rankin(mRS)評(píng)分，進(jìn)而評(píng)估短期內(nèi)神經(jīng)功能改善狀況及3個(gè)月的治療效果(基本痊愈：功能缺損評(píng)分減少91%～100%；顯著改善：功能缺損評(píng)分減少46%～90%；改善：功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無改變：功能缺損評(píng)分減少≤17%；惡化：功能缺損評(píng)分增多18%以上)。兩組在治療前均經(jīng)過顱腦CT及血生化、凝血等指標(biāo)排除不良事件(包括癥狀性顱內(nèi)出血及其他臟器出血等)，治療1 w后繼續(xù)復(fù)查上述指標(biāo)并比較。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后有效性的比較 兩組治療后NHISS評(píng)分較治療前顯著改善(P<0.01，P<0.05)。兩組治療前、后NHISS評(píng)分及BI指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2兩組治療總有效率比較 阿加曲班組總有效率顯著高于替羅非班組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療總有效率比較〔n(%),n=30〕

2.3兩組mRS評(píng)分比較 阿加曲班組mRS 0分4例，1分10例，2分9例，3分5例，4分2例，替羅非班組0分3例，1分11例，2分11例，3分4例，4分1例；兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4不良事件分析 兩組治療前后不良事件指標(biāo)變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表4、表5。

表4 阿加曲班組治療前后評(píng)價(jià)不良事件指標(biāo)變化

表5 替羅非班組治療前后評(píng)價(jià)不良事件指標(biāo)變化

3 討 論

腦組織缺血壞死機(jī)制大致分為3種類型：腦血栓形成、腦栓塞和血流力學(xué)機(jī)制所致的腦梗死〔7〕，任何機(jī)制的腦卒中與血小板聚集、凝血機(jī)制的異常密切相關(guān)，因此早期給予AIS患者抗血小板、抗凝治療至關(guān)重要。新型抗血小板藥物GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其中典型代表包括替羅非班。作用機(jī)制方面：損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露出內(nèi)皮下膠原，von Wilebrand因子可活化GPⅡb/Ⅲa，同時(shí)作為中介橋梁緊密的將血小板和內(nèi)皮下膠原結(jié)合起來，參與血小板黏附過程，替羅非班可直接作用于GPⅡb/Ⅲa受體，具有高效的抗血小板聚集功能〔8〕。因此，替羅非班可以降低AIS患者的神經(jīng)缺損及改善預(yù)后，與前述文獻(xiàn)所述結(jié)果一直〔9,10〕，本研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

對(duì)于AIS的抗凝治療由于出血風(fēng)險(xiǎn)較高一直存在爭議〔11〕，新型抗凝藥物阿加曲班與凝血酶有高度結(jié)合性，與傳統(tǒng)抗凝藥物肝素相比具有起效快、作用時(shí)間短、出血傾向小等優(yōu)點(diǎn)〔12〕。在作用機(jī)制方面，阿加曲班可以直接抑制血凝塊中的凝血酶，其抗凝靶點(diǎn)在內(nèi)源性凝血系統(tǒng)與外源性凝血系統(tǒng)的共同通路上，導(dǎo)致可溶性的纖維蛋白原不能轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄缘睦w維蛋白，從而發(fā)揮抗凝作用，而凝血酶可加劇腦組織的死亡并導(dǎo)致血液流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定〔13,14〕。因此，阿加曲班可以顯著降低AIS的進(jìn)展與復(fù)發(fā)。

李冬梅〔15〕進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究對(duì)比了阿加曲班與阿司匹林治療AIS的臨床效果，該研究共納入了120例AIS患者，試驗(yàn)組給予阿司匹林聯(lián)合阿加曲班治療，對(duì)照組為單用阿司匹林治療，治療14 d后發(fā)現(xiàn)：試驗(yàn)組患者神經(jīng)功能改善顯著優(yōu)于對(duì)照組，且無一例嚴(yán)重出血事件。劉夢(mèng)嬋等〔16〕進(jìn)行了關(guān)于阿加曲班對(duì)比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的研究，將發(fā)病48 h內(nèi)AIS患者75例隨機(jī)分為阿加曲班組和雙抗組，結(jié)果顯示：兩者均可顯著改善神經(jīng)功能缺損，且阿加曲班組治療1 w后臨床有效性優(yōu)于雙抗組，阿加曲班組vs雙抗組(60% vs 55%，P<0.05)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示：阿加曲班與替羅非班均可明顯降低神經(jīng)功能缺損癥狀，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，且兩組均不增加不良事件的發(fā)生。且經(jīng)過阿加曲班治療的患者其臨床總有效率優(yōu)于應(yīng)用替羅非班治療的患者，但由于本研究設(shè)計(jì)樣本量較少，所得研究結(jié)論的可靠性還需大數(shù)據(jù)、資料來驗(yàn)證。