益生菌對絕經后骨質疏松患者骨代謝的影響

李鋒 龔繼承 汪群力 陳奇 陸焱

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二八醫院骨科,海南 海口 570206)

骨質疏松是絕經后婦女常見的骨科病癥，由于體內雌性激素的缺乏導致骨量減少和骨組織結構變化，骨重量和骨密度的雙重下降導致骨脆性增加引發骨折、骨變形、出現不良反應〔1〕。絕經后婦女雌激素循環系統平衡被打破，雌激素水平下降導致骨形成與骨吸收之間的失衡〔2〕。常規對骨質疏松的治療以補鈣和維生素D預防治療為主，常用藥物有阿倫磷酸鈉和鮭魚降鈣素，分別具有調節骨代謝、抑制骨吸收、降低骨鈣丟失的作用〔3〕。研究顯示，在膳食補充劑中，部分益生菌不僅對胃酸具有抗性，還能調節機體免疫力，可能對骨代謝具有有利影響〔4〕。本研究旨在探討阿倫磷酸鈉和鮭魚降鈣素聯合益生菌對絕經后骨質疏松患者骨代謝狀況的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二八醫院2017年1月至2018年7月接診的146例絕經后骨質疏松患者，納入標準：①符合骨質疏松診斷標準〔5〕：雙能X線吸收測定法測定腰椎、股骨頸、全髖骨中任意一個部位骨密度(BMD)低于同性同種族健康成人的骨峰值2.5個標準差以上(T≤-2.5)為骨質疏松；②簽署知情同意書。排除標準：①非自然絕經；②患有骨代謝疾病；③風濕病和關節炎；④日常服用糖皮質激素、雌激素、降鈣素等影響骨代謝的藥物；⑤心、肝、腎等重要臟器功能異常。通過隨機數表法分為觀察組和對照組各73例，兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究已通過醫院倫理委員批準實施。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 對照組給予阿倫磷酸鈉(規格10 mg，廠家：江蘇省蘇州惠氏制藥有限公司，國藥準字H10980109)用法：每天早餐前30 min空腹用溫開水口服，10 mg/次，1次/d，鮭魚降鈣素治療(規格50 IU，廠家：瑞士諾華制藥有限公司，國藥準字H20170203)，用法：在醫生指導下用藥，皮下或肌肉注射50 IU，1次/d。觀察組在此基礎上，聯合雙歧桿菌四聯活菌片(規格0.5 g，廠家：杭州龍達新科生物制藥有限公司，國藥準字S20060010)，0.5 g/次，3次/d；均連續治療6個月。治療期間不能用雌雄激素、鎮靜劑、鎮痛劑等影響骨代謝的藥物。

1.3觀察指標 治療前、后記錄以下指標變化：①BMD：由相關專業培訓過的醫療技術人員進行檢測，依據世界衛生組織(WHO)骨質疏松診斷標準，運用雙能X線BMD測試儀(韓國MEDIKORS有限公司，型號：InAlyzer)對患者的BMD進行檢測，檢測部位：左股骨和腰椎L1～4〔6〕。②骨代謝指標：在早上空腹抽取患者10 ml靜脈血，保存在4℃的冰箱內，24 h后取出在離心機3 000 r/min狀態下離心25 min，離心后的標本繼續放置在-80℃冰箱內等待檢測。Ⅰ型膠原吡啶交聯終肽(ⅠCTP)、血清骨鈣素(BGP)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)均使用免疫吸附試驗試劑盒(瑞士羅氏有限公司)檢測。③臨床療效：療效評價標準依據《中藥新藥治療骨質疏松癥的臨床研究指導原則》劃分為3個等級。顯效：疼痛基本消失，檢測結果BMD明顯增加；有效：疼痛有改善，檢測結果BMD未下降；無效：治療后疼痛強度和BMD均未改善，總有效率=〔(有效+顯效)/(有效+顯效+無效)〕×100%。④記錄不良反應。

1.4統計學方法 采用SPSS18.0軟件進行獨立樣本t檢驗、配對樣本t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后BMD比較 治療后，兩組BMD均較治療前顯著提高，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組BMD顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組BMD情況比較

2.2兩組治療前后骨代謝指標比較 治療后，兩組ⅠCTP、BGP、BALP較治療前顯著降低(P<0.05)，觀察組ⅠCTP、BGP、BALP顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

組別ⅠCTP(ng/L)治療前治療后BGP(ng/ml)治療前治療后BALP(μg/L)治療前治療后觀察組0.89±0.150.47±0.121)18.66±0.8218.17±0.731)27.78±6.4218.50±8.271)對照組0.86±0.310.61±0.2818.95±0.9718.62±0.771)26.37±7.5122.69±6.731)t/P值0.744/0.4583.927/0.0001.951/0.0533.624/0.0001.219/0.2253.358/0.001

2.3兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 兩組臨床療效比較〔n(%),n=73〕

2.4兩組不良反應比較 兩組不良反應總發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應比較〔n(%),n=73〕

3 討 論

骨質疏松是一種嚴重影響老年人骨骼健康的常見疾病，多呈現于絕經后的老年人〔7〕。由于絕經后婦女卵巢功能的衰退，導致體內雌激素水平不斷下降，引發明顯的骨丟失、骨脆性增加、骨吸收提高，最終使骨結構退化，從而產生骨皮質孔隙的增大，骨脆性的增加，甚至引發骨折的發生〔8，9〕。目前，臨床治療該病的藥物主要劃分為兩類：一類是二磷酸鹽和降鈣素等抑制骨吸收藥物，一類是蛋白同化激素和維生素D等促進骨形成的藥物〔10〕。傳統臨床對骨質疏松的治療措施以補鈣和補充維生素D為主，但療效一般〔11〕。

阿侖膦酸鈉是種雙膦酸類藥物，通過抑制破骨細胞活性達到降低骨轉換的目的〔12〕。研究顯示，阿侖膦酸鈉通過骨轉換水平和骨吸收的降低、抑制破骨過程、維持骨結構、增加骨質厚度和骨密度從而提高骨強度的藥理機制治療絕經后骨質疏松的患者，且在臨床治療中取得了一定的療效〔13，14〕。鮭魚降鈣素注射液是種人工合成鮭魚降鈣素，其臨床療效與阿侖膦酸鈉相近，通過增加環磷酸腺苷的含量抑制骨吸收，進而增加骨骼對血鈣的攝取，促進骨的生成提高BMD〔15，16〕。有研究指出，鮭魚降鈣素注射液通過血液循環作用于降鈣素特異性的受體，改善骨組織結構，同時具有抑制融骨作用，調節病理性體內的血鈣平衡，使升高的血鈣濃度降低，并通過腎功能中的腎小管來提高對尿鈣、磷和血鈉的排泄〔17，18〕。同時有研究顯示益生菌能夠影響骨代謝，其作用機制是通過減少促炎和破骨密切相關的細胞因子，血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-5和IL-6作為抗破骨細胞生成的細胞因子，會導致破骨細胞的活性增強，且抑制骨形成，從而導致骨質流失〔19，20〕。研究表明，益生菌補充劑在對臨床腹膜透析患者治療半年后血清TNF-α、IL-5和IL-6的指標水平均得到大幅度的降低，并認為益生菌可以通過調節骨代謝相關細胞因子達到調節骨代謝〔21〕。

ⅠCTP、BGP、BALP是臨床上評價骨代謝狀況的常用指標〔22，23〕。本研究結果顯示，聯合益生菌治療的患者ⅠCTP、BGP、BALP的改善程度更明顯，且左股骨和L1～4 BMD均更高，通過分析是由于益生菌可降低促炎因子和破骨相關細胞因子表達，抑制破骨細胞ⅠCTP、BGP、BALP的表達，發揮調節骨代謝作用，并聯合阿侖膦酸鈉、鮭魚降鈣素的促進骨形成、改善骨結構等作用，進一步增加BMD。已有研究發現骨保護素能夠通過對藥物劑量依賴性的方式阻斷破骨細胞的分化，而益生菌中的副干酪乳桿菌和植物乳桿菌通過抑制體內炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達，增加具有抑制溶骨作用的骨保護素的表達，使BMD增加〔24，25〕。且本研究中聯合用藥的總有效率高于對照組，同時不良反應總發生率差異無統計學意義，顯示出聯合用藥對于老年患者安全有效。但本研究仍存在著部分不足，例如單中心研究、人力資源受限等，對于該方案的長期療效等方面仍需深入探討。

綜上，益生菌治療絕經后骨質疏松療效顯著，可有效改善骨代謝，提高BMD，安全性好。