注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍穩定性的研究

黃小燕

（江西省贛州市人民醫院靜配中心，江西 贛州 341000）

近年來，越來越多的醫院建立靜脈藥物調配中心，進行集中調配藥物及供應。雖然靜脈藥物調配中心采用集中調配藥物的方式降低了藥液污染率，但在調配藥物后由靜脈藥物調配中心運輸至病區的過程中會受溫度、光照等條件的影響，藥物會發生形態、不溶性微粒及穩定性的變化從而影響藥物的使用質量[1]。亞葉酸鈣是葉酸的衍生物，屬于抗腫瘤輔助藥物的一種，其能輔助加強氟尿嘧啶的臨床療效且可用于輔助治療大劑量甲氨蝶呤的解毒中[2]。目前，針對注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍穩定性研究較少。基于此，本研究旨在探究注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍穩定性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 儀器采用日本島津LC-16高效液相色譜儀、沃特世/waters2487紫外檢測器；PLD-601A不溶性微粒計數器（陜西普洛帝測控技術有限公司）；BPH-610CK型便攜式PH計[貝爾分析儀器（大連）有限公司]。

1.2 藥物選擇注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20080718，規格：25 mg）100 mg（3支），5%葡萄糖注射液（江西潤澤藥業有限公司，國藥準字H36021670，規格：250 mL∶12.5 g），亞葉酸鈣對照品（北京豫維科技有限公司，批號：100252-201204）。

1.3 方法

1.3.1 色譜采用高效液相色譜（HPLC）法測定配伍液中亞葉酸鈣的含量，檢測標準參照《中國藥典（第二部）》[3]中相關標準。采用Hypersil ODS2 4.6 mm×250 mm×5μm（杭州浣熊儀器科技有限公司）色譜柱；流動相：取10%四丁基氫氧化銨水溶液8.0 mL和磷酸氫二鈉2.2 g加水溶解成780 mL，并用磷酸調節pH值為7.8；流速設置為1.0 mL/min；波長設置為280 mm；進樣量為20μL。

1.3.2 試樣制備對照組品溶液制備：精密稱取（稱取重量準確應至所稱取重量的1/‰）選擇亞葉酸鈣對照品加水溶解并定量稀釋制成0.1 mg/mL的溶液并儲存。供試品溶液的制備：精密稱取31.2 mg注射用亞葉酸鈣，置于25 mL的量瓶中備用，采用葡萄糖注射液溶解并定容，質量濃度調控為1.25 mg/mL混合液。精密量取（量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求）混合液1 mL，置于10 mL的量瓶中并加水稀釋為1.25μg/mL的溶液。

1.4 穩定性試驗配置30、120、160μg/mL的亞葉酸鈣對照溶液，置于4℃的樣器中，每2小時檢測分析1次，共檢測48 h。結果顯示，亞葉酸鈣相對標準偏差（RSD）分別為0.5%、1.4%、0.3%，提示亞葉酸鈣在48 h內穩定性較佳。

1.5 觀察指標①采用BPH-610CK型便攜式pH計測定pH值，于檢測前采用磷酸鹽標準緩沖液修正檢測儀指標，并使用純化水洗滌電極并吸干水份，再使用供試品溶液進行沖洗，當儀器pH值在1 min內變化＜0.1即可。②采用PLD-601A不溶性微粒計數器檢測0、6、12、24、48 h的配伍液的不溶性微粒數，方法參照《中國藥典（第四部）》中相關檢查方法[4]。每種樣品連續檢測3次，去除第1次檢測結果，取后2次檢測結果平均值。③取適量配伍溶液，采用純凈水進行稀釋，配制濃度為120μg/mL的樣品溶液，精密量取20μg后檢測葡萄糖注射液中0、6、12、24、48 h的注射液亞葉酸鈣百分比含量。

2 結果

2.1 注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍pH值比較注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍pH值在48 h內未發生明顯改變，RSD＜2%，見表1。

表1 注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍pH值比較Table 1 Comparison of pH value of the compatibility of calcium folinate injection and glucose injection

2.2 注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒數在光照及避光條件下，注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒數在0 h內≥10的粒數最多，且隨著時間推移，數量均有所減少，見表2。

表2 注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒數（粒/mL）Table 2 Number of insoluble particles in the compatibility of calcium folinate injection and glucose injection(Grains/mL)

2.3 葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量0 h時葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量為100.0%，光照條件下葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量下降幅度大于避光條件，見表3。

表3 葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量（%）Table 3 The content of calcium leucovorin in glucose injection(%)

3 討論

受環境、溶劑等因素制約，藥物形態及不溶性微粒均會產生一定變化，對藥物的質量會產生一定程度的影響。亞葉酸鈣為葉酸的衍生物，葉酸是合成DNA，進行DNA修復和甲基化DNA所需的維生素，其在治療腫瘤及解毒中具有輔助作用[5-6]。

本研究結果顯示，在光照及避光條件下，注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍不溶性微粒粒數在0 h內≥10的粒數最多，且隨著時間推移，數量均有所減少。這可能是由于在剛配置時，配伍液體中會出現氣泡，此時使用微粒分析儀進行檢測，其結果會呈現較高水平[7-8]，因此，臨床應在配伍后等待2～3 min后進行檢測。本研究結果還顯示，0 h時葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量為100.0%，光照條件下葡萄糖注射液中亞葉酸鈣含量下降幅度大于避光條件。這可能與亞葉酸鈣在處于水溶環境中，光照加速溶液降解過程，且亞葉酸鈣的陰離子是由1個氨基及2個羧基構成，溶液的酸堿度會影響其分子形態，因此，其與葡萄糖注射液的配伍更為穩定[9-10]。但受時間、環境、財力等因素影響，本研究結果存在一定偏倚，數據的可信度還需在未來開展更多相關性研究加以證實。

綜上所述，注射液亞葉酸鈣與葡萄糖注射液配伍相對穩定，但在光照條件下會影響兩者的配伍穩定性，應在避光條件下保存并盡快使用。