枸櫞酸鈉抗凝連續性腎臟替代治療救治尿毒癥腦出血患者的優勢

李文哲，商進春，李春梅，李 君，田 芬，崔 莉，陳懌鵬，張小凡，邢廣群

(青島大學附屬醫院 腎病科，山東 青島 266555)

腦出血是尿毒癥規律血液透析患者的嚴重并發癥，臨床上較為傳統的治療方法為無肝素血液透析，而無肝素血液透析患者常因管路發生凝血而出現血液透析提前中止、血液透析不充分、需要更加精細的護理，增加人力物力財力的同時救治效果欠佳。另一種針對尿毒癥腦出血的治療方法為枸櫞酸鈉抗凝連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)，此項治療中應用枸櫞酸鈉代替肝素成為新的抗凝劑，與肝素相比，枸櫞酸鈉抗凝在實現良好抗凝效果的同時可減少出血風險, 同時還有增加生物相容性及減輕炎癥反應和抗氧化的作用，日益廣泛地應用于血液透析出血患者，在血液透析腦出血患者的救治中作用尤為突出。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2012年1月至2020年6月收治的尿毒癥腦出血后接受CRRT治療的患者44例。根據抗凝方式，分為枸櫞酸鈉抗凝CRRT組17例和無肝素CRRT組27例，收集兩組性別、年齡、既往史等各項資料。根據治療后患者結局事件的不同分為生存組34例和死亡組10例。本研究已經過醫院倫理委員會審核。

1.2選擇標準

1.2.1納入標準 尿毒癥患者診斷符合美國腎臟基金會制定的慢性腎臟病分期或腎臟病生存質量指導(KDOQI)標準，即根據腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)劃分，GFR<15 ml/(min·1.73 m2)診斷為慢性腎臟病5期，即尿毒癥期；患者明確接受每周3次規律血液透析治療；所有腦出血患者均具有明確顱腦CT/MRI影像學證據；所有腦出血患者行格拉斯哥評分(Glasgow Coma Scale, GCS)。

1.2.2排除標準 尿毒癥血液透析腦出血患者腦出血量過大，未及救治即死亡的；腦出血量過大，第一時間接受外科手術引流依然死亡的患者；合并惡性腫瘤等的繼發性腦出血患者；腦梗死或外傷出血后引發顱內出血的患者。

1.3檢查項目 肌酐、尿素氮、白蛋白、總蛋白、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、鉀、鈉、B型鈉尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)、鈣、磷、甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)、尿酸，白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、D-二聚體(D-dimer, DD)等。

2 結 果

2.1一般資料比較 兩組在性別、年齡及既往史方面差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2生存率 經枸櫞酸鈉抗凝CRRT救治患者生存率為100.0%，經無肝素抗凝CRRT救治患者生存率僅為63.0%(χ2=8.148，P=0.004)。兩組腦出血量，GCS，腦出血破入腦室以及腦出血部位差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。本研究中腦出血最常見的部位為基底節區(12/44，27.3%)，其后依次是額頂顳枕葉(25.0%)，蛛網膜下腔(13.6%)，腦干(11.4%)，丘腦(9.1%)，放射冠區(4.5%)，小腦(4.5%)，硬膜下血腫(2.3%)，腦室旁(2.3%)。在10例腦出血死亡患者中因腦干出血而死亡的占比最多(40.0%)，其次為基底節區(20.0%)、額頂顳枕葉(20.0%)，蛛網膜下腔(10.0%)，放射冠區(10.0%)。腦出血死亡患者中合并心血管疾病占比最多為60.0%，其中合并心力衰竭為40.0%，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病20.0%，合并肺部感染的為30.0%，單純因腦出血死亡的患者為10.0%。

表2 兩組出血量、GCS及破入腦室比較

2.3實驗室生化指標 治療前，兩組鈣、鈉、鉀、CRP、DD、白細胞計數、血小板計數、甘油三酯水平均差異無統計學意義(P>0.05)，治療前枸櫞酸鈉抗凝CRRT組BNP較無肝素組顯著升高(P<0.05)，治療后，枸櫞酸鈉抗凝CRRT組在血清鈣、CRP、DD、鉀、白細胞計數、甘油三酯較無肝素組顯著降低(P<0.05)，鈉及血小板計數較無肝素組顯著升高(P<0.05)，治療后兩組BNP差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。其中兩組在鈉、鈣、鉀、甘油三酯的差異見圖1。經枸櫞酸抗凝CRRT治療后患者影像學資料可見出血部位明顯吸收，某患者經過12次枸櫞酸鈉抗凝CRRT治療后腦出血情況明顯改善，見圖2。

表3 兩組實驗室指標比較

組別例數DD(μg/L)治療前治療后CRP(mg/L)治療前治療后白細胞計數(×109/L)治療前治療后枸櫞酸鈉抗凝CRRT組17580.000(265.000, 1180.000)450.000(317.500,542.500)6.430(2.245, 19.760)2.030(0.500,7.750)6.010(5.285, 8.960)5.975(4.513,7.308)無肝素CRRT組 27850.000(530.000, 1222.000)845.000(405.000,1360.000)9.670(1.770, 38.270)14.920(1.323,41.463)7.895(6.248, 10.095)7.410(6.633,8.623)統計值Z=-1.290Z=-2.244Z=-0.145Z=-2.784Z=-1.354Z=-2.313P值 0.197 0.025 0.885 0.005 0.176 0.021組別例數血小板計數(×109/L)治療前治療后血紅蛋白(g/L)治療前治療后尿酸(μmol/L)治療前治療后枸櫞酸鈉抗凝CRRT組17170.130±60.650193.00±59.754100.310±22.12397.940±18.580414.944±102.891362.513±98.781無肝素CRRT組 27183.540±71.768148.92±63.08297.580±23.20491.310±21.346397.808±118.975384.042±165.014統計值t=-0.615t=2.292t=0.371t=1.068t=0.470t=-0.515P值0.5420.0270.7130.2920.6410.609組別例數PTH(pmol/L)治療前治療后BNP(pg/ml)治療前治療后枸櫞酸鈉抗凝CRRT組17204.350(90.005, 281.625)210.650(148.475,519.975)1454.850(393.600, 3978.750)265.200(102.475, 627.600)無肝素CRRT組 27199.100(137.200, 334.500)195.960(118.300,526.400)375.050(144, 325, 804.325)617.300(195.400, 930.900)統計值Z=-0.675Z=-0.605Z=-2.620Z=-1.313P值0.5110.5450.0090.189

圖1 兩組經治療后生化指標的差異 a.鈉；b.鈣；c.鉀；d.甘油三酯

圖2 尿毒癥患者1例，腦出血后經過12次枸櫞酸鈉抗凝CRRT救治前后顱腦影像學改變 a.患者出血時顱腦CT，可見右側枕葉見團片狀高密度影，邊界清楚；b治療后2周時顱腦CT，可見右側枕葉團片狀高低混雜密度影，邊界欠清，密度較治療前密度減低，血腫較前吸收；c治療后1月余復查顱腦MR，右側枕葉可見不規則形長短混雜T1長短混雜T2信號影，符合出血性腦梗死，范圍較治療后2周減小，血腫進一步吸收轉化；d治療后2月余復查顱腦MR，右側枕葉可見不規則形等長混雜T1長短混雜T2信號影，與治療后1月相比再次吸收減輕，轉化為陳舊性出血性腦梗死表現

2.4死亡相關資料 將所有患者根據最終結局分為生存及死亡兩組，比較實驗室指標的差異，其中生存組在治療后收縮壓、BNP、鈣、CRP、DD、磷、白細胞計數較死亡組顯著減低(P<0.05)，而白蛋白、鈉、血小板計數較死亡組升高(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療后相關資料比較

3 討 論

尿毒癥維持性血液透析患者并發腦出血的臨床特點及機制尚不明確，對該類型腦出血的病因研究及尋找有效的治療手段顯得極為重要[1]。

由于能夠改善血流動力學穩定性和更好地控制容量，CRRT比間歇血液透析療法在重癥患者的救治中應用更為廣泛[2]。在CRRT治療期間，必須對體外循環進行有效的抗凝，以防止體外血液或濾器凝血，并維持濾器性能，較短的濾器壽命會增加工作量和總體治療成本[3]。目前，最常見的抗凝方式仍然是肝素抗凝。但肝素的應用增加了出血的風險，嚴重的出血并發癥是致命的[4]。枸櫞酸鹽因其能降低出血風險[5]和延長濾器壽命[6], 已成為CRRT廣泛應用的抗凝劑[5]。2012年的KDIGO指南推薦重癥患者使用枸櫞酸鹽抗凝作為一線抗凝方式[7]。

本研究中我們發現經過枸櫞酸鈉抗凝CRRT治療的腦出血患者較無肝素CRRT治療組鈉、血小板計數升高，而鈣、鉀、白細胞計數、CRP降低。

枸櫞酸鈉抗凝CRRT較傳統無肝素CRRT在救治尿毒癥規律血液透析腦出血患者中體現出來獨一無二的優勢，其機制可能有以下幾點：①患者腦出血發生后，傳統無肝素血液透析，雖然降低出血風險，但患者常因凝血事件被迫中止血液透析，已有多篇報道[8-12]通過對比枸櫞酸鈉抗凝CRRT與無肝素CRRT的抗凝效果與安全性，均證明枸櫞酸鈉抗凝能安全地應用于有出血或出血風險的血液透析患者。國外研究分析比較了采用不同抗凝方式進行CRRT治療的尿毒癥患者，其結果顯示，與普通肝素相比，枸櫞酸抗凝組的濾器使用壽命明顯延長[6]。 最近的一項前瞻性多中心試驗顯示枸櫞酸鈉抗凝可以使絕大多數患者的濾器使用時間超過3天[13]。 濾器使用時間的延長很大程度上滿足了尿毒癥患者CRRT治療的需要。 同時在嚴密的監測和調控枸櫞酸鈉輸注速度及鈣離子濃度下，枸櫞酸鈉抗凝可達到與肝素等傳統抗凝劑相同甚至更好的效果[14]。②因枸櫞酸鈉最常用，在治療過程中可提高血清鈉水平。尿毒癥血液透析患者在腦出血甚至是腦微出血狀態時血清鈉會降低，低血鈉會進一步引起腦水腫，加重腦損傷。低鈉會影響機體滲透濃度穩定的維持。此外，鈉可以影響蛋白以及酶的三維結構，在神經沖動傳導、肌肉興奮、細胞跨膜電壓維持等方面都起到重要作用。低鈉使上述結構和功能受到影響及損害，從而加重患者死亡風險[15]。③枸櫞酸鈉通過與血清鈣螯合發揮抗凝作用，可以降低血清鈣水平。高血鈣可以增強心室尤其是左心室收縮力，升高血壓，更易誘發腦出血，其次，高血鈣促進血管鈣化，加重動脈粥樣硬化，動脈順應性下降，容易誘發腦出血[16]，因此枸櫞酸鈉抗凝可以很好地規避高鈣血癥引起的高血壓導致的腦出血。同時，在實際臨床枸櫞酸鈉抗凝應用中應嚴格監控體內鈣離子水平，避免血清鈣離子過低導致的心肌功能障礙和肌肉痙攣。④枸櫞酸鹽還可以減少氧化應激反應，在血液透析期間，中性粒細胞和血小板被激活并釋放各種顆粒產物，包括髓過氧化物酶和血小板因子-4。髓過氧化物酶觸發活性氧的產生，導致不可逆的蛋白質損傷，血小板因子-4也有促進氧化應激作用[17]。有研究發現血液透析誘導的中性粒細胞和血小板脫顆粒似乎在很大程度上不依賴于補體激活，而主要是鈣依賴性過程，因此中性粒細胞的多種促炎作用是鈣依賴性的，其中包括超氧化物生成、黏附、脫顆粒，磷脂酶A2激活和白細胞介素8合成[18], 濾器中的低鈣不僅降低了膜誘導的炎癥，而且也減少了全身炎癥反應[19]。因此，在枸櫞酸鹽抗凝期間，由于鈣離子降低，極大地抑制了氧化應激反應及炎癥反應，與本研究的發現一致。長時間使用枸櫞酸鈉作為抗凝劑會明顯降低鎂離子濃度，有研究表明鎂離子水平下降可減少體外循環中炎性介質的釋放，進一步減輕炎癥反應[20]。枸櫞酸鈉具有抗凝、抗炎以及對內皮細胞炎癥和氧化應激的保護作用。⑤枸櫞酸鈉抗凝還可以避免出現肝素誘導的血小板減少癥，其體外抗凝效果好，特別適合低血小板的危重患者[21]。

綜上所述，腦出血為尿毒癥血液透析患者嚴重并發癥，尋找一種最佳的治療方法刻不容緩，枸櫞酸鈉抗凝CRRT治療尿毒癥腦出血患者，通過體外局部抗凝，不加重機體出血，既可以保證充分血液透析，補充血鈉，減輕腦水腫，促使出血吸收，又可以通過枸櫞酸鈉本身的理化特性，降低血鈣，可進一步降低血壓，減少炎癥及氧化應激反應，在改善尿毒癥血液透析患者腦出血的結局方面具有獨一無二的優勢。通過進一步比較治療后生存和死亡患者的實驗室數據，發現枸櫞酸鈉抗凝CRRT也可以有效地糾正大部分引起患者死亡的不利因素，更加凸顯了枸櫞酸鈉抗凝在患者救治中的優勢。