基于SEER數據庫的混合型肝癌臨床特點及預后分析

劉立國，譚海東，司 爽，孫永亮，徐 力，劉笑雷，周文穎，黃 笳，周瑞泉，楊志英

（中日友好醫院 普通外科，北京 100029）

混合型肝癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）發病率低，約占原發肝惡性腫瘤的1.3%[1]。國內外僅有小規模病例研究探討其臨床特點及預后[2，3]。本文采用SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results database，SEER） 數據庫的資料研究cHCC-CCA的臨床特點及生存情況，并探討影響預后的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集SEER數據庫2001年～2016年 間cHCC-CCA 患者的資料。入組標準：（1）年齡≥18歲；（2）病理學證實為cHCC-CCA。剔除臨床資料和隨訪不全者。收集患者的性別、年齡、診斷年份、婚姻狀態、種族、術前甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、腫瘤大小、分化程度、Ishak 肝纖維化評分、治療方式、AJCC 第八版TNM 分期 （tumor-nodemetastasis stage，TNM）、癌癥相關死亡、生存時間等。癌癥相關生存時間（cancer-specific survival，CSS） 定義為自腫瘤診斷至癌癥相關死亡的日期或至隨訪截止的日期。SEER 數據庫為公共開放數據庫：數據獲取賬號為10518-Nov2018。

1.2 統計學方法

應用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-Rank 法檢驗組間差異。Cox 回歸比例風險模型行單因素分析影響預后的指標，將有差異的指標再納入多因素分析。應用SPSS25.0 軟件進行統計學分析。

2 結果

2.1 臨床特征

2001年～2016年SEER 數據中有487 例符合入組標準的cHCC-CCA 患者，剔除206 例，最終分析281 例。其中女77 例、男204 例；年齡29～86歲，平均61.1±10.3 歲。腫瘤直徑0.3～22.3cm，平均6.2±4.0cm。具體臨床病理特點見表1。接受肝切除或肝移植的有42 例做了淋巴結清除，中位淋巴結清除數目為2 個（1～14 個），淋巴結陽性率16.6%（7/42）。

表1 本組病例的臨床病理特點 （n=281）

2.2 生存分析及Cox 單因素和多因素分析

全組1年、3年、5年CSS 為50.7%、30.8%和27.0%（圖1）。單因素分析顯示年齡（P<0.05）、腫瘤大小（P<0.01）、分化程度（P<0.05）、治療方式（P<0.01）、腫瘤TNM 分期（P<0.01）是影響CSS 的因素。進一步行多因素分析，顯示腫瘤直徑＞5cm（P<0.05）、未行治療（P<0.01）、腫瘤TNM 分期晚（P<0.05） 者預后較差。腫瘤直徑≤5cm 者3年CSS 為45.5%；＞5cm 者3年CSS 為14.6%（圖2）。未治療組3年CSS 為6.3%。局部治療組為37.4%。手術治療后 （肝切除或肝移植）3年CSS 為52.9%，5年CSS 為49.8%（圖3）。肝切除術后5年CSS 為41.1%。肝移植術后5年CSS 為69.9%。TNM 分期Ⅰ期者5年CSS 為46.2%；Ⅱ期者5年CSS 為33.7%，Ⅲ期者3年CSS 為9.8%，Ⅳ期者3年CSS 為4.6%（圖4）。

圖1 本組病例的生存曲線

圖2 腫瘤直徑≤5cm 組和>5cm 組的生存曲線

圖3 未經過治療、局部治療、手術治療各組生存曲線

圖4 不同TNM 分期患者的生存曲線

3 討論

3.1 臨床特點

cHCC-CCA 男性多見[3]，本組男女比例為2.6：1。cHCC-CCA 瘤內存在肝細胞癌和肝內膽管細胞癌2 種成分，血清AFP 和CA19-9 均可升高。殷欣等報道了115 例cHCC-CCA，56.5%患者AFP 升高，58.3%患者CA199 升高[3]。約20%的患者2 個指標同時升高[4]。臨床中遇到影像提示肝占位，且AFP 和CA199 同時升高時要考慮cHCCCCA。本組有54.5%的患者存在AFP 升高，但由于SEER 數據庫缺乏CA199 的數據，未能統計CA199 的比例。

3.2 影響cHCC-CCA 預后的指標

2009年第七版AJCC TNM 分期中T 分期的依據不包括腫瘤大小，最新的第八版分期中腫瘤直徑是否＞5cm 是劃分T1a 期和T1b 期的標準之一。本文結果發現直徑＞5cm 者較≤5cm 者預后差，證實了第八版分期標準，提示腫瘤大小是影響預后的重要因素。第七版分期在預測cHCC-CCA預后方面，各期間的差異性不顯著[5]。本文依據第八版分期標準，各分期間生存率有統計學差異。因此，通過第八版分期能較好地預測cHCC-CCA 患者的生存情況。

手術切除和肝移植是治療cHCC-CCA 的重要方法。本文結果顯示患者肝切除或肝移植術后生存率優于未經過治療及接受局部治療者。肝切除術后5年CSS 是41.1%。Yin 等報道103 例接受肝切除術者，5年生存率是36.4%[2]，該結果和本文近似。文獻報道cHCC-CCA 接受肝移植術預后差于肝細胞肝癌 （hepatocellular carcinoma，HCC），不推薦肝移植治療cHCC-CCA[6]。文獻中對cHCC-CCA 行肝移植術的樣本量均較小，術后5年生存率是14%～78%[7]。本組接受肝移植者39例，術后5年CSS 為69.9%。肝移植對cHCC-CCA的治療價值還需要進一步研究探索。

HCC 的淋巴結轉移率為8.4%[8]，本文42 例行淋巴結清除，陽性率為16.6%。cHCC-CCA 較HCC 更易發生區域淋巴結轉移。當臨床考慮cHCC-CCA 時，術中應行淋巴結清掃[9]，以明確淋巴結狀態，進而精準分期來預測生存。但臨床中往往術前及術中無法診斷cHCC-CCA，因此臨床中cHCC-CCA 接受淋巴結清除者較少。本組133 例肝切除及肝移植患者，僅有31.6%（42/133）接受了淋巴結清除。

本研究的局限性在于，SEER 數據庫中缺少肝炎背景、CA199、Child 分級、出血、手術切緣等指標，因此無法分析這些指標的特點。