雷公藤多苷片聯合清熱止血方對紫癜性腎炎患者的臨床療效

王 龍徐閃閃代彥林高 敏張 霞丁 櫻*

（1.河南中醫藥大學，河南 鄭州450000； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州450003）

紫癜性腎炎是兒童時期最常見的繼發于過敏性紫癜的腎小球疾病［1］，臨床表現主要為非血小板減少性皮膚紫癜、血尿和（或）蛋白尿等，易反復發作，盡管大部分患兒預后良好，但仍有部分可發展為腎功能不全，并且近年來其發病逐年上升，影響兒童身心健康［2?3］。本病臨床分型多樣，以血尿和蛋白尿型發生率最高［4］，目前尚無統一規范的治療方案［5］。丁櫻教授多年來持續致力于兒童紫癜性腎炎的中醫藥研究，采用雷公藤多苷片聯合清熱止血方對血尿和蛋白尿型兒童紫癜性腎炎進行階梯治療［6］，取得較好的臨床療效，本研究對此進一步考察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014 年11 月至2018 年3 月收治于河南中醫藥大學第一附屬醫院兒科腎臟病區的168 例紫癜性腎炎患者，采用中國科學院中央臨床隨機系統，按2 ∶1 比例隨機分為觀察組113 例、對照組55 例（本研究中的隨機方法、治療方案、療效評價標準來源于國家十二五科技支撐計劃，西醫治療主要是作為對照，重點觀察的是中醫方案療效，數量要多一些，故采用2 ∶1 的隨機比例）。其中，對照組男性29 例，女性26 例；平均年齡（9.64±3.17）歲；平均體質量（33.57±11.68）kg；平均病程（33.36±14.79）d；平均24 h 尿定量（864.99±201.32）mg；平均尿紅細胞計數（83.74±10.29）μL／L，而觀察組男性71 例，女性42 例；平均年齡（9.76±3.28）歲；平均體質量（32.33±10.26）kg；平均病程（30.50±18.61）d；平均24 h 尿定量（850.46±177.87）mg；平均尿紅細胞計數（89.93±13.27）μL／L，2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。4 周時，對照組、觀察組分別有11、5 例經2周治療無效中止剔除；12 周時，對照組脫落6 例，其中無效更換方案3 例，失訪3 例，而觀察組脫落5 例，其中合并用藥3 例，失訪2 例。研究經醫院倫理委員會批準（2013HL043?07）。

1.2 診斷、辨證標準 西醫診斷標準參照紫癜性腎炎診治循證指南（2016）［5］，而中醫辨證及分型標準參照《中醫兒科學》《中醫診斷學》 制定。

1.3 納入標準 （1）符合“1.2”項下診斷、辨證標準；（2）分型屬血尿、蛋白尿型；（3）年齡2～18 歲；（4）24 h 尿定量≥0.5 g 但＜3.5 g，或≥25 mg／kg 但＜50 mg／kg；（5）首次尿檢異常時間超過1 周但不超過2 個月；（6）尿檢異常，未使用激素及免疫抑制劑；（7）患者本人或其法定監護人了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1）合并系統性紅斑狼瘡、病毒性肝炎等所致的腎損害；（2）對本研究藥物過敏；（3）依從性差，不按規定用藥。

1.5 治療手段

1.5.1 對照組25 mg／kg ≤24 h尿蛋白定量＜35 mg／kg者不服用強的松（浙江仙琚制藥有限公司，5 mg／片，國藥準字H33021207），35 mg／kg≤24 h 尿蛋白定量＜50 mg／kg 者口服1 mg／kg 強的松4 周，每天1 次，后按隔日5 mg 速度遞減至隔日頓服4 周，再按每周5～10 mg 漸減至停藥。同時，口服5～10 mg貝那普利（北京諾華制藥有限公司，10 mg，國藥準字H20000292）＋3 mg／kg 雙嘧達莫（臨汾奇林藥業有限公司，25 mg，國藥準字H14020538）12 周，每天1 次。

1.5.2 觀察組 0～4 周，25 mg／kg≤24 h 尿蛋白定量＜35 mg／kg 者口服1.5 mg／kg 雷公藤多苷片（江蘇美通制藥有限公司，10 mg／片，國藥準字Z33020422）4 周，每天1 次；35 mg／kg≤24 h 尿蛋白定量＜50 mg／kg 者口服2 mg／kg 雷公藤多苷片2 周，再減為1.5 mg／kg 繼服2 周，每天1 次，同時口服清熱止血方辨證加減。5～12 周，口服1 mg／kg雷公藤多苷片＋清熱止血方辨證加減。

清熱止血方基本組方藥材為生地、丹皮、赤芍、旱蓮草、三七、小薊、茜草、丹參，血熱夾瘀者，加水牛角、紫草活血涼血；陰虛夾瘀者，加黃柏、知母、黃精滋陰清熱；氣陰兩虛夾瘀者，去赤芍，加太子參、黃芪、女貞子益氣養陰；濕熱夾瘀者，加石葦、白茅根、黃芩清熱利濕；伴外感風寒者，合荊防敗毒散；伴外感風熱者，合銀翹散；紫癜反復者，加水牛角、徐長卿、地膚子。該方劑型采用配方顆粒劑，由江陰天江藥業有限公司生產。

1.6 指標檢測

1.6.1 實驗室指標 治療4、12 周末24 h 尿蛋白定量、尿紅細胞計數。

1.6.2 免疫指標 T 細胞亞群（CD3、CD4、CD8、CD4／CD8）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、補體（C3、C4）。

1.6.3 不良反應 白細胞、肝酶、腎功能、胃腸道情況，并進行生殖系統彩超，計算不良反應發生率。

1.7 臨床療效 參考文獻［6］ 報道。

1.7.1 尿蛋白 ①臨床控制，24 h 尿蛋白定量正常；②顯效，24 h 尿蛋白定量減少≥50%；③有效，24 h 尿蛋白定量減少≥30%但＜50%；④無效，24 h 尿蛋白定量減少＜30%或增多。

1.7.2 尿紅細胞 ①臨床控制，尿紅細胞計數正常；②顯效，尿紅細胞計數減少≥50%；③有效，尿紅細胞計數減少≥30%但＜50%；④無效，尿紅細胞計數減少＜30%或增多。

1.8 統計學分析 通過SPSS 21.0 軟件進行處理，計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以（）表示；組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1 尿蛋白 4 周末，觀察組減少尿蛋白療效優于對照組（P＜0.05）；12 周末，2 組無明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 2 組減少尿蛋白療效比較Tab.1 Comparison of efficacy in reducing proteinuria between the two groups

2.1.2 尿紅細胞 4 周末，2 組減少尿紅細胞療效無明顯差異（P＞0.05）；12 周末，觀察組減少尿紅細胞療效優于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2 組減少尿紅細胞療效比較Tab.2 Comparison of efficacy in reducing urine red blood cells between the two groups

2.2 T細胞亞群治療后，2 組CD3、CD4、CD4／CD8 升高（P＜0.05），CD8 降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組T 細胞亞群比較（）Tab.3 Comparison of T cell subsets between the two groups（）

表3 2 組T 細胞亞群比較（）Tab.3 Comparison of T cell subsets between the two groups（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.3 免疫球蛋白、補體比較 治療后，2 組IgA水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組免疫球蛋白、補體比較（g／L，）Tab.4 Comparison of immunoglobulins and complements between the two groups（g／L，）

表4 2 組免疫球蛋白、補體比較（g／L，）Tab.4 Comparison of immunoglobulins and complements between the two groups（g／L，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.4 不良反應發生率 治療期間，2 組均未出現胃腸道不適及腎功能、生殖系統彩超異常。

2.4.1 肝酶異常 觀察組有14 例（12.39%）肝酶升高，其中11 例為一過性（ALT 或AST 水平＜80 U／L），未經特殊處理，1 周后復查正常；3 例ALT 或AST 水平在80～120 U／L 之間，經治療后正常，未減量或停用雷公藤多苷片，而對照組有6 例（10.91%），其中4 例為一過性，2 例經治療后正常。2 組發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4.2 白細胞下降 觀察組有7 例（6.19%）白細胞下降，其中5 例為一過性（白細胞水平在3.0×109～3.5×109／L 之間），1 周后復查正常，2例給予鯊肝醇治療后正常，而對照組有2 例（3.64%），未經特殊處理，1 周后復查正常。2 組發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

紫癜性腎炎是過敏性紫癜最嚴重的并發癥［7］，現代研究認為其發生發展與免疫機制紊亂、炎性介質、補體系統及凝血機制異常等密切相關［8］。丁櫻教授認為，本病的病機主要包括“熱、虛、瘀”三個方面［9］，根據多年臨床經驗自擬清熱止血方作為基本方，由生地、丹皮、赤芍、旱蓮草、三七、小薊、茜草、丹參、甘草組成，具有清熱涼血、活血散瘀、益氣滋陰之效，臨床應用多年，療效較好［4，10?11］。雷公藤多苷具有多靶點的抗炎及免疫抑制作用，多項有關該成分治療紫癜性腎炎的Meta 分析顯示，它能有效降低患兒蛋白尿水平，并可縮短尿蛋白轉陰時間［12?14］。

前期研究證實，雷公藤多苷聯合清熱止血方可減輕紫癜性腎炎患兒腎小球系膜細胞?足細胞軸損傷［15］，下調血清Gd?IgA1 水平［16］，降低補體過敏毒素C3a、C5a 水平［17］，減少炎癥因子的釋放，減輕腎臟損傷。本研究發現，4 周末觀察組尿蛋白療效優于對照組，12 周末無差異；12 周末尿紅細胞療效觀察組優于對照組，4 周末無差異，表明觀察組方案有效，起效時間快；經12 周治療，2 組均可顯著升高CD3、CD4、CD4／CD8水平，降低CD8、IgA 水平，以觀察組更明顯，表明雷公藤多苷片聯合清熱止血方可明顯改善免疫狀態，與既往報道一致［18?19］。

雷公藤多苷片素有中草藥激素之稱，自投入臨床以來其療效得到肯定，但帶來的不良反應也使相關人員談“雷”色變，大大限制了其推廣應用［20］。本研究發現，治療期間2 組紫癜性腎炎患者均未出現胃腸道不適；生殖系統彩超未見異常，與姜淼等［21］報道一致；2 組白細胞減少、肝酶異常方面無明顯差異，而且部分為一過性，少數經治療后恢復正常，表明觀察組不良反應可控，把握好量效關系、合理配伍中藥可減少雷公藤多苷毒性的作用［22］。

綜上所述，雷公藤多苷片聯合清熱止血方對兒童紫癜性腎炎有效，起效時間快，并能明顯改善免疫狀態，不良反應可控，具有一定的臨床應用價值。