泛基因型直接抗病毒藥物治療慢性丙型肝炎的成本-效用分析

魏霞 楊莉

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）08-0979-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.08.14

摘 要 目的：評價泛基因型直接抗病毒藥物（DAAs）治療慢性丙型肝炎患者的成本-效用，為相關醫療衛生決策提供藥物經濟學證據。方法：從全社會角度出發，以中國初治慢性丙型肝炎患者為目標人群，參考文獻資料建立Markov模型，以索磷布韋維帕他韋為對照，分析格卡瑞韋派倫他韋、索磷布韋+可洛派韋治療慢性丙型肝炎患者的質量調整生命年（QALYs）和增量成本-效用比（ICERs）;采用敏感性分析驗證結果的穩健性。結果：與索磷布韋維帕他韋相比，格卡瑞韋哌侖他韋增加了0.002 1 QALYs，成本增加25 021元，ICERs為12 129 031元/QALY（意愿支付閾值為70 892元/QALY），不具有成本-效用;當其單價下降至1 679元時（降價64.65%）將具有成本-效用。索磷布韋+可洛派韋增加了0.002 0 QALYs，成本減少515元，是成本節約的絕對優勢方案。敏感性分析顯示，持續病毒學應答率和藥品價格對結果的影響最大，索磷布韋+可洛派韋具有成本-效用的概率高于格卡瑞韋哌侖他韋。結論：格卡瑞韋哌侖他韋需大幅降低價格，才可達到更好的可負擔性;索磷布韋+可洛派韋具有良好的經濟性。

關鍵詞 慢性丙型肝炎;直接抗病毒藥物;成本-效用分析;Markov模型;泛基因型

Cost-utility Analysis of the Pan-genotypic Direct-acting Antivirals in the Treatment of Chronic Hepatitis C Infection

WEI Xia，YANG Li（School of Public Health， Peking University/Health Policy and Technology Assessment Center， Peking University Health Science Center， Beijing 100191， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the cost-utility of the pan-genotypic direct-acting antivirals （DAAs） in the treatment of patients with chronic hepatitis C infection， and to provide pharmacoeconomic evidence for relevant health care decisions. METHODS： A Markov model was established from a societal perspective with newly diagnosed chronic hepatitis C patients in China as the target population， and analyzed quality-adjusted life years （QALYs） and incremental cost-utility ratios （ICERs） of patients with chronic hepatitis C with sofosbuvir/velpatasvir， glecaprevir/pibrentasvir， sofosbuvir+coblopasvir. Sensitivity analysis was used to verity the robustness of the results. RESULTS： Glecaprevir/pibrentasvir increased QALYs by 0.002 1 and costs by 25 021 RMB， compared to sofosbuvir/velpatasvir; its ICERs was 12 129 031 yuan/QALY （willingness to pay threshold was 70 892 yuan/QALY）， which had no cost-utility; glecaprevir/pibrentasvir need to cut down the price by 64.65% to have cost-utility. Sofosbuvir+coblopasvir increased QALYs by 0.002 0 and saved costs by 515 yuan， so it was the optimal regimen which was cost-saving. Sensitivity analysis showed that SVR rates and drug prices were the most influential factors. The probability of having cost-utility for sofosbuvir+coblopasvir was higher than glecaprevir/pibrentasvir. CONCLUSIONS： Glecaprevir/pibrentasvir need to reduce the price to achieve better affordability. Sofosbuvir+coblopasvir shows economical advantage.

KEYWORDS? ?Chronic hepatitis C virus infection; Direct-acting antivirals; Cost-utility analysis; Markov model; Pan-genotypic

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的傳染性肝病。HCV是多變異病毒，主要包括7種基因型，我國丙型肝炎患者常見的HCV基因型從多到少依次為1b型（56.8%）、2型（24.1%）、3型（9.1%）及6型（6.3%），少見4型和5型的相關報道[1]。HCV慢性感染可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，并可發展為肝硬化甚至肝癌，對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛生問題[1]。

世界衛生組織（WHO）發布的全球肝炎報告指出，2015年全球丙型肝炎發病率為23.7/10萬，約有7 100萬人為慢性感染患者[2]。近年來，我國丙型肝炎的發病率也逐年增高，從2008年的8.21/10萬人增長至2018年的15.79/10萬人[3-4]。肝硬化及肝癌是丙型肝炎患者的主要死因，我國2016年由于丙型肝炎導致的肝癌病死率為0.4/10萬，肝硬化病死率為0.2/10萬[2]。與此同時，丙型肝炎醫療費用隨患者病情的進展也不斷升高，有報道顯示，慢性丙型肝炎、肝硬化、肝癌患者的中位住院費用分別為8 111、8 399、14 425元[5]，給患者家庭和社會均造成了沉重的疾病負擔。

丙型肝炎慢性化率較高，且目前尚無有效的HCV預防疫苗，治療是防止其傳播的重要手段，即“治等于防”[1]。丙型肝炎以藥物抗病毒治療為主，主要療效指標為持續病毒學應答（SVR）率。近年來，臨床治療HCV的藥物由早期以干擾素為代表的藥物發展到直接抗病毒藥物（DAAs），患者從注射給藥轉為口服給藥，不僅提高了治療效果和用藥依從性，而且還縮短了治療周期，且使不良反應發生率顯著下降。然而隨著DAAs的進一步發展，丙型肝炎患者在藥物治療時已不再需要檢測基因型，丙型肝炎治療進入了泛基因型時代。目前，在我國上市的泛基因型直接抗病毒藥物包括索磷布韋維帕他韋、格卡瑞韋哌侖他韋、可洛派韋及索磷維伏等，其中可洛派韋需與索磷布韋聯用[1]。

2020版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》納入了4種丙型肝炎治療藥物——艾爾巴韋格拉瑞韋、來迪派韋索磷布韋、索磷布韋維帕他韋、可洛派韋，由于可洛派韋需與索磷布韋聯用，故上述藥物中僅索磷布韋維帕他韋為可用于非基因1b型患者的單一制劑泛基因型藥物。盡管納入醫保后上述藥物降價明顯，但其總費用仍然較高，患者的可負擔性仍然較差[6]。因此，有必要對我國已上市的泛基因型藥物進行經濟學評價，以豐富患者的治療選擇，減少其疾病治療負擔。目前，基于我國社會背景發表的藥物經濟學研究多針對基因1b型HCV治療藥物，且多數采用傳統的聚乙二醇干擾素作為對照進行評價分析，尚缺乏針對抗丙型肝炎的泛基因型藥物的相關研究。基于此，本研究從全社會角度出發，以索磷布韋維帕他韋為對照，采用Markov模型對我國已上市的抗丙型肝炎泛基因型藥物——索磷布韋維帕他韋、格卡瑞韋派倫他韋、索磷布韋+可洛派韋3種方案進行成本-效用分析，以期為相關醫療衛生決策提供藥物經濟學證據。

1 資料與方法

1.1 模型結構與假設

由于丙型肝炎為慢性進展性疾病，本研究選擇Markov模型進行模擬。根據丙型肝炎疾病進展和其治療藥物經濟學評價的常用模型[7]，本研究模型共包含15種健康狀態：Metavir肝纖維化評分為F0～F4階段（F0～F3為肝纖維化，F4為代償性肝硬化）及各階段獲得SVR后的狀態，和失代償性肝硬化（DC）、肝細胞癌（HCC）、肝移植（LT）、肝移植后（PLT）和死亡（Death），詳見圖1。

模型分為治療和疾病進展階段兩部分，模型循環周期設為1年。假設患者均需藥物治療，治療階段患者接受不同的方案治療，根據初始健康狀態和是否獲得SVR決定后續階段的治療走向。其中，F0～F3階段患者獲得SVR后不再發生疾病進展，獲得SVR的F4階段患者仍有一定概率進展為DC或HCC，但其概率低于未獲得SVR的患者[8]。未獲得SVR的患者將進入疾病自然演變過程，即進展為DC或HCC;DC狀態的患者可進展為HCC或接受肝移植，HCC狀態患者也可接受肝移植。所有患者均可能發生死亡，F0～F4階段及獲得SVR的患者不會直接因肝病死亡，按全因死亡率發生死亡;其余患者需同時考慮肝病相關死亡和全因死亡[9]。

1.2 模型參數設置

1.2.1 模擬隊列人群特征 本研究目標人群為中國初治慢性丙型肝炎患者，包括處于F0～F3階段（無肝硬化）和F4階段（代償性肝硬化）的患者;排除處于DC或HCC階段以及合并感染艾滋病病毒或乙型肝炎病毒的患者。模擬隊列基線特征來自Rao等[10]的橫斷面觀察性研究，該研究對28家醫院收治的997例初治慢性丙型肝炎漢族患者進行了相關分析，患者確診時的平均年齡為43.5歲，男性比例為54.76%，因此本研究將模型起始年齡設定為45歲。基線F0～F4各階段患者占比來自Li等[11]對121例初治慢性丙型肝炎漢族患者的隨訪研究，通過測定患者的Metavir評分，得到F0～F4各階段患者占比分別為0.8%（1人）、45.5%（55人）、41.3%（50人）、9.9%（12人）、2.5%（3人）。

1.2.2 治療方案和療效 進入我國市場且可以獲得公開價格和療效數據的泛基因型藥物（索磷布韋維帕他韋、格卡瑞韋哌侖他韋）及聯合治療方案（索磷布韋+可洛派韋）均被納入本研究。由于索磷維伏僅被推薦用于基因3型代償性肝硬化患者[1]，故本研究未納入該方案。

采用SVR率為療效指標，各治療方案在無肝硬化和代償性肝硬化患者中的SVR率來源于亞洲或中國臨床試驗（如表1所示）。索磷布韋維帕他韋的SVR率來自一項亞洲3期單臂臨床試驗，該研究共納入各基因型丙型肝炎患者375例，中國患者占比70.13%;接受12周治療后，無肝硬化和代償性肝硬化患者的SVR率分別為97.16%和98.95%[12]。格卡瑞韋哌侖他韋的SVR率來自兩項亞洲3期臨床試驗VOYAGE-1和VOYAGE-2，其中VOYAGE-1為一項3期隨機對照臨床試驗，該研究共納入546例無肝硬化患者，療程8周，中國患者占比71.24%，得到無肝硬化患者的SVR率為97.34%;VOYAGE-2為一項3期單臂臨床試驗，共納入160例代償性肝硬化患者，療程12周，中國患者占比76.87%，得到代償性肝硬化患者的SVR率為96.82%[13]。索磷布韋+可洛派韋的SVR率來自一項中國3期單臂臨床試驗，該研究共納入371例患者，療程12周，無肝硬化和代償性肝硬化患者的SVR率分別為97.47%和94.81%[14]。

1.2.3 轉移概率和死亡率 Markov模型各狀態間的轉移概率見表2。其中，慢性丙型肝炎患者由F0進展至F4的轉移概率來自一項大樣本的Meta分析，該研究共納入111項研究中的33 121例慢性丙型肝炎患者，采用Markov極大似然估計獲得相應的轉移概率[15];F4進展至DC和HCC的轉移概率來自于對384例代償性肝硬化患者進行的5年隨訪研究[16];DC進展至HCC、DC進展至死亡和HCC進展至死亡的轉移概率來自于對200例失代償性肝硬化患者進行的隨訪研究[17];DC和HCC患者進行肝移植的概率及移植后的死亡概率來自于對34項丙型肝炎治療藥物經濟學評價研究的文獻綜述[18];獲得SVR的F4狀態患者進展為DC和HCC的概率低于未獲得SVR患者，其相應數據來自于對1 050例慢性丙型肝炎患者進行的5年隨訪研究[19]。F0～F4階段及獲得SVR后的患者不會直接因肝病死亡，按全因死亡率發生死亡，全因死亡率參考WHO公布的各國平均壽命表（因篇幅所限，此處省略）[20]。此外，全因死亡率需轉換成狀態間轉移概率，換算公式為：P=1-e-rt（式中，t為時間間隔，r為事件發生率，P為該時間間隔內狀態間轉移概率）[21]。

1.2.4 成本 本研究從我國全社會角度出發進行分析，成本包括直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本。所有成本均以我國醫療保健消費價值指數（CPI）轉換為2019年值。

直接醫療成本包括藥品費用、檢測費用和各健康狀態年均直接醫療費用。藥品費用通過藥品單價和治療周期計算得到，藥品單價來自于藥智網公布的各省截至2019年12月的中標價中位數[22]或企業提供的市場零售價，具體數值見表3。根據我國《丙型肝炎防治指南（2019年版）》[1]，檢測包括治療前和治療期間的檢測，由于泛基因型方案不需要進行基因檢測，因此治療前檢測僅包括肝纖維化分期檢測，治療期間每次檢測至少包括肝腎功能檢查、病毒載量檢查、血常規檢查和B超檢查。筆者咨詢感染專科醫師并參考天津市三級甲等醫院2019年收費標準，最終確定肝纖維化分期檢測費用為140元，治療期間每次檢測費用為1 000元，再根據治療周期計算檢測總費用。各狀態年均直接醫療費用來自一項對中國大陸9個城市丙型肝炎患者的問卷調查，調查得到F0～F3、F4、DC和HCC狀態患者的年均直接醫療費用分別為6 219、17 700、39 422、83 212元[23];肝移植及移植后患者年均直接醫療費用來自中國某器官移植中心肝移植患者費用負擔研究，分別為377 594和60 025元[24]。此外，F4狀態患者獲得SVR后的年均直接醫療費用來自美國對1 924例慢性丙型肝炎患者治療完成后的5年隨訪研究，獲得SVR患者的費用為未獲得患者的0.709倍[25]。

目前有關慢性丙型肝炎直接非醫療成本和間接成本的相關研究較少，這兩部分成本通過對門診患者進行問卷調查收集，得到每次就診的直接非醫療成本和間接成本見表4。由于天津市開展了對丙型肝炎治療藥物的按人頭付費試點工作，患者管理更為集中和規范，且該市丙型肝炎患者主要就診于天津市某定點醫院，因此選擇該院丙型肝炎門診開展現場調查。通過電話通知患者參與問卷調查，收集其每次就診的交通時間、就診時間、陪同人數和交通費用等信息。調查時間為2018年11月-2019年1月，共收集到患者問卷145份，2018年調查患者的費用按CPI轉化為2019年值。直接非醫療成本為患者及陪同家屬的交通費，間接成本為患者及陪同家屬的誤工費。其中，每次就診交通費=單程單人交通費×2×（1+陪同人數）;誤工費采用人力資本法由誤工時間和人均可支配收入計算得到，每次就診誤工天數=（單程交通時間分鐘數×2/60+醫院就診時間小時數）×（1+陪同人數）/8[26]，結合2019年全國人均可支配收入（30 733元）[27]，計算每次就診的誤工費。根據我國《丙型肝炎防治指南（2019年版）》，患者需在基線、治療4 周、治療結束、治療結束后12 周時進行療效和安全性的監測[1]，因此本研究設定患者就診次數為4次。將與治療相關的藥品、檢測、交通和誤工費相加，得到索磷布韋維帕他韋、格卡瑞韋哌侖他韋和索磷布韋+可洛派韋的總成本分別為17 752、43 024和17 648元。

1.2.5 健康效用值 健康效用值包括慢性丙型肝炎患者各狀態效用值、治療期間效用值以及獲得SVR后的效用值等3部分，各狀態健康效用值詳見表5。其中，各狀態中F0～F3、F4、DC、HCC的效用值來自Thein等[28]對丙型肝炎患者生活質量研究的系統綜述;LT、PLT的效用值來自McLernon等[29]對丙型肝炎患者生活質量研究的系統綜述。治療期間效用值由于不良反應而下降[30]，獲得SVR后的效用值來自Wright等[31]的研究。

1.3 模型分析

應用Excel 2016建立Markov模型，對成本和產出按5%的貼現率進行貼現[32]，設定意愿支付閾值為每質量調整生命年（QALYs）70 892元（2019年國內人均GDP的1倍）。單因素敏感度分析中，對于從文獻中收集的數據，若該文獻提供相應數據的置信區間或分布范圍，則將其作為相應變量的最大值和最小值;若未提供，則取基礎值±25%作為最大值和最小值，貼現率取8%和0作為最大值和最小值，結果以颶風圖表示;概率敏感度分析采用Monte Carlo模擬，模擬1 000次，成本數據服從Gamma分布，SVR率服從Uniform分布，轉移概率及效用值服從Beta分布，結果以增量成本-效用散點圖和成本-效用可接受曲線表示。采用閾值分析計算各方案具有成本-效用的閾值價格。

2 結果

2.1 基礎分析

3種治療方案的成本-效用分析結果見表6。由表6可見，與索磷布韋維帕他韋相比，格卡瑞韋哌侖他韋增加了0.002 1 QALYs，其成本增加25 021元，增量成本-效用比（ICERs）為12 129 031元/QALY，遠高于本研究的意愿支付閾值（70 892元/QALY），因此格卡瑞韋哌侖他韋在當前價格下不具有成本-效用。而相比于索磷布韋維帕他韋，索磷布韋+可洛派韋增加了0.002 0 QALYs，其成本減少515元，是絕對優勢治療方案。

2.2 單因素敏感度分析

單因素敏感度分析分為格卡瑞韋哌侖他韋vs.索磷布韋維帕他韋和索磷布韋+可洛派韋vs.比索磷布韋維帕他韋兩部分，其對應的颶風圖見圖2（圖中展示了對結果影響最大的前10位參數）。由圖2A可見，對于格卡瑞韋哌侖他韋，排在第1位的影響因素為索磷布韋維帕他韋在代償性肝硬化患者中的SVR率，并且所有參數在設定范圍內變化時，格卡瑞韋哌侖他韋相比于索磷布韋維帕他韋均不具有成本-效用（部分ICERs由于格卡瑞韋哌侖他韋QALYs更少、成本更高而為負數）。由圖2B可見，對于索磷布韋+可洛派韋，排在第1位的影響因素為索磷布韋維帕他韋的價格，當索磷布韋維帕他韋價格下調時，索磷布韋+可洛派韋不再具有成本-效用，其余參數在設定范圍內變化時，索磷布韋+可洛派韋均具有成本-效用。

2.3 概率敏感度分析

概率敏感度分析也分為格卡瑞韋哌侖他韋vs.索磷布韋維帕他韋和索磷布韋+可洛派韋vs.索磷布韋維帕他韋兩部分，其對應的增量成本-效用散點圖見圖3。由圖3A可見，格卡瑞韋哌侖他韋相比于索磷布韋維帕他韋的增量成本和增量效用散點大多在意愿支付線的上方，說明格卡瑞韋哌侖他韋在多數情況下不具有成本-效用。由圖3B可見，索磷布韋+可洛派韋相比于索磷布韋維帕他韋的增量成本和增量效用散點部分位于意愿支付線的下方（包括第四象限），說明索磷布韋+可洛派韋在部分情況下具有成本-效用。

3種治療方案的成本-效用可接受曲線見圖4。由圖4可見，當意愿支付閾值從70 892元/QALY（2019年國內人均GDP的1倍）增加到212 676元/QALY（2019年國內人均GDP的3倍）時，格卡瑞韋哌侖他韋具有成本-效用的概率從0.30%變化為6.40%，索磷布韋+可洛派韋從62.70%變化為57.00%，索磷布韋維帕他韋從37.00%變化為36.60%。

2.4 閾值分析

基礎分析中，格卡瑞韋哌侖他韋相比于索磷布韋維帕他韋不具有成本-效用。為使格卡瑞韋哌侖他韋具有成本-效用，保持其他參數不變，需要降低格卡瑞韋哌侖他韋的價格。當格卡瑞韋哌侖他韋單價下降至1 679元時（降低64.65%），其相比于索磷布韋維帕他韋的ICERs恰為70 892元/QALY（2019年國內人均GDP的1倍），此時該方案具有成本-效用。

3 討論

目前我國臨床已有多種泛基因型直接抗病毒治療方案，但僅索磷布韋維帕他韋進入了2019年版國家醫保藥品目錄，丙型肝炎患者尤其是非基因1b型患者用藥選擇較為局限。本研究從我國全社會角度建立了Markov模型，以索磷布韋維帕他韋為對照，對常用泛基因型方案進行了比較。本研究結果表明，相比于索磷布韋維帕他韋，格卡瑞韋哌侖他韋在當前價格下不具有成本-效用;若其價格下降64.65%時，該藥將具有成本-效用。相比于索磷布韋維帕他韋，索磷布韋+可洛派韋在當前價格下是成本節約的。敏感度分析顯示，SVR率和藥品價格對結果的影響最大，當意愿支付閾值從2019年國內人均GDP的1倍增加到3倍時，索磷布韋+可洛派韋具有成本-效用的概率均高于格卡瑞韋哌侖他韋。

以往基于我國社會背景發表的經濟學評價研究主要針對基因1b型丙型肝炎患者，主要評價基因型特異性DAAs方案，如阿舒瑞韋+達拉他韋、索磷布韋+利巴韋林以及艾爾巴韋格拉瑞韋等[23，32- 34];而對泛基因型方案的評價則主要集中于索磷布韋維帕他韋，且仍按照基因型的分類框架進行比較，缺乏對泛基因型方案和全患者人群的研究[35-36]。2019年，我國首次對DAAs開展藥品談判后，DAAs的價格大幅下降，之前的經濟學評價結果可能將不再適用。此外，既往研究多采用付費方角度，涵蓋的成本主要為直接醫療成本。本研究采用我國全社會角度，且從患者調查的真實世界數據中獲取直接非醫療成本和間接成本，可反映除醫療費用以外的疾病負擔。

但本研究也存在一定的局限性。第一，雖然本研究所選取的臨床試驗中患者具有相似的基線特征，但SVR率來自單獨的臨床試驗而不是相應方案的直接比較;第二，由于缺乏我國丙型肝炎患者人群的效用數據和F4狀態患者獲得SVR后的年均直接醫療費用，本研究使用了國外人群的相關數據，可能會對結果產生一定影響;第三，直接非醫療成本和間接成本調查的樣本量需進一步擴大以提高結果的普遍性;第四，本研究假設患者僅接受1次治療，未考慮治療失敗和再次感染的情形，由于缺乏相應的流行病學數據，有待后續研究進行相應補充。

WHO已推薦優先使用泛基因型直接抗病毒治療方案進行丙型肝炎治療，該方案可簡化臨床治療路徑，更適合于難以配備基因檢測設備的基層醫療機構[37]。我國后續上市的泛基因型直接抗病毒治療方案中，格卡瑞韋哌侖他韋可以提供更短的8周治療方案，但其需要較大幅度的降價以提高患者的可負擔性;索磷布韋+可洛派韋作為首個泛基因型直接抗病毒治療國產藥物方案，具有良好的經濟性，且可洛派韋在最近結束的2020年醫保藥品談判中進入了國家醫保藥品目錄，降價幅度為16%[38]，其經濟性將得以進一步提升，未來丙型肝炎患者的治療選擇將更為豐富。

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（收稿日期：2020-10-23 修回日期：2021-02-25）

（編輯：孫 冰）