中藥制劑矯味技術及評價方法的研究進展

魏曉嘉 萬國慧 李佳園 石晉麗

中圖分類號 R283 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）08-1009-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.08.19

摘 要 目的：為研制易于患者接受且療效確切的中藥制劑提供參考。方法：查閱文獻，對中藥制劑中的矯味技術與矯味效果評價方法的研究進展進行綜述。結果與結論：中藥制劑的傳統矯味技術包括添加輔料、增加藥引等方法，現代矯味技術中常用的有添加矯味劑法、包衣法和環糊精包合法等;此外，固體分散體、微囊微球、離子交換樹脂等新技術也逐漸被應用于中藥矯味領域，但尚有待進一步推廣;多種矯味劑或矯味技術的聯合應用將成為今后的發展趨勢。矯味效果的評價方法主要有志愿者感官評價法、動物偏好實驗法和人工智能感官評價法。矯味技術應用于中藥應遵循一定的原則，如避免對中藥有效成分產生影響、選用安全性高的輔料等。研究適合中藥制劑的矯味技術和評價方法對提高患者的用藥依從性以及中藥制劑的臨床推廣有著十分重要的意義。

關鍵詞 中藥制劑;特殊氣味;矯味技術;矯味劑;評價方法

在我國一直有“良藥苦口”的說法，這個詞形象地展現了中藥及其制劑的特殊味道。中藥特殊的嗅味和口嘗味在一定程度上降低了患者或使用者的可接受程度（尤其對需要長期服藥的慢性病患者、對味道敏感的兒童患者和有著特殊心理精神類疾病的患者），嚴重阻礙了中藥制劑的推廣和使用[1]。傳統的制劑工藝雖可起到一定的矯味效果，但由于造成中藥特殊氣味的物質基礎較為復雜，中藥劑型相對特殊，要達到滿意的矯味效果尚有較大難度，因此臨床對中藥矯味技術的要求日趨增高[2];同時，中藥矯味技術的不斷發展和改良離不開客觀、準確的矯味效果評價方式。為了了解中藥制劑矯味技術與矯味效果評價方法的研究進展，筆者在查閱文獻的基礎上進行了本綜述，以期為研制易于被患者接受且療效確切的中藥制劑提供參考。

1 中藥制劑的傳統矯味技術

中藥制劑大多采用炮制、添加輔料、增加藥引等傳統方法達到矯味的目的。在動物類中藥飲片中，炮制的矯味作用尤為突出。例如，蘄蛇飲片經過去鱗、蒸制、酒炙等方法炮制后，己醛、二硫化碳等產生不良氣味的成分含量有所降低，而3-甲基-1-丁醇等香味物質的含量有所增加，矯味效果明顯[3]。在中藥傳統劑型的制劑工藝中，主要通過添加蜂蜜、蔗糖等輔料矯味，體現了“藥輔合一”的特性。例如，蜜丸采用蜂蜜作為賦形劑和矯味劑。蜂蜜的主要成分是葡萄糖和果糖，具有補中、潤燥、止痛、解毒等功效，其作為具有藥理活性的輔料也常出現在其他劑型中，如膏劑可在收膏前將煉制過的蜂蜜、糖等輔料加入，以促進膏滋的穩定，矯正特殊氣味[4]。中藥中還有一類特殊的傳統劑型，即酒劑（指藥材用蒸餾酒提取制成的澄清液體制劑），也可加入蜂蜜或糖起到矯味和著色的作用[5-6]。此外，一些湯劑、散劑中的藥引也可以掩蓋藥物特殊氣味。例如，歷代醫家的經方常以甘草作為藥引，其既能調和諸藥，又可起到矯味的作用[7];此外，在跌打活血散、活血止痛散中以黃酒作為藥引，可掩蓋方中土鱉蟲等中藥的不良氣味等[8]。

2 中藥制劑的現代矯味技術

2.1 矯味劑添加法

目前，矯味劑被廣泛應用于各種類型的口服中藥制劑中，由于其工藝簡單、成本較低，是矯味技術中使用最多的一種。中藥常用的矯味劑有甜味劑、芳香劑、酸味劑、泡騰劑和苦味抑制劑等。

2.1.1 甜味劑 甜味劑作為使用最廣泛的矯味劑之一，可有效掩蓋藥物的苦味，其原理是通過增加甜味感應而混淆大腦的味覺感受[1，9]。甜味劑根據來源可分為天然甜味劑與合成甜味劑。目前常用的天然甜味劑除傳統的蔗糖和蜂蜜外，還有山梨醇、甜菊糖、甘露醇、羅漢果苷等[10];常見的合成甜味劑有三氯蔗糖、糖精鈉、阿司帕坦和甜蜜素等[1，11]。甜味劑根據成分還可分為碳水化合物類和非碳水化合物類。其中，碳水化合物類甜味劑又稱營養性甜味劑，包括蔗糖、乳糖、麥芽糖醇、山梨糖醇等糖類和糖醇類;非碳水化合物類甜味劑又稱非營養性甜味劑，包括三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷、甘草甜素等[11]。在實際應用中，應根據甜味劑對藥效的影響來選擇合適的甜味劑。蒲俊安等[12]的研究表明，用中成藥七味白術散改善菌群失調所致小鼠腹瀉時，與不添加蔗糖相比，添加蔗糖作為矯味劑后，小鼠腸道細菌多樣性明顯下降，說明添加蔗糖可能會影響某些中藥的療效。周光姣等[13]優化了復方五花顆粒的制備工藝，選擇的矯味劑為阿司帕坦，其作為新型甜味劑甜度較高，且體內代謝產物不會引起機體血糖變化，適合于糖尿病患者和肥胖人群服用?？梢?，在甜味劑的選擇中，非碳水化合物類甜味劑得到了更多的青睞。

2.1.2 芳香劑 芳香劑矯味的作用原理是通過干擾嗅覺來改善藥物氣味[2]。常見的芳香劑有天然類芳香劑和人工合成類芳香劑[14]。天然類芳香劑通常是從動植物中提取到的揮發油，如茴香、麝香、薄荷揮發油等;人工合成類芳香劑有苯甲醛、桂皮醛、檸檬香精、香蕉香精、巧克力香精等。值得注意的是，常用的人工合成類芳香劑比如薄荷香精，雖成本較低，但不能完全替代天然香精，且生產過程中其成分很難控制，可能產生如反-2-己烯醛、α-己基肉桂醛等會引起過敏反應等副作用的物質[15]，所以人工合成類芳香劑用于中藥矯味時需慎重考慮其安全性，并應對其有害物質進行檢測。在中藥制劑中芳香劑還常與其他類型的矯味劑聯用，如李夢薇[16]采用0.2%桔子香精與0.3%阿司帕坦作為辣木葉通便復方的矯味劑，制備出的顆粒劑具有良好口感，且安全性較好。

2.1.3 酸味劑 常見的酸味劑包括L-羥基丁二酸、乳酸、檸檬酸、枸櫞酸、酒石酸等，酸味劑常與其他矯味劑配合使用，通過混淆味覺來發揮矯味作用。日本的一項研究發現，檸檬酸可通過與佐匹克隆等藥物的靜電作用達到掩蓋苦味的效果，也可視為酸味劑矯味的原理之一[17]。王秀麗等[18]通過單因素試驗篩選并確定了1.0%檸檬酸和0.75%阿司帕坦作為婦科痛經分散片的矯味劑，優化了該制劑的口感，有利于實現其臨床推廣。酸味劑還可以矯正由藥材和輔料產生的甜膩味，如蘇小嬌等[19]在參精咀嚼片的處方工藝研究中發現，處方中藥材枸杞子與輔料甘露醇甜度較大，會造成咀嚼片過甜，故選擇枸櫞酸為酸味劑改善該藥的口感，減少咀嚼片的甜膩味，使其甜度適宜。

2.1.4 泡騰劑 泡騰劑由酸性劑和堿性劑組成，矯味的原理是酸堿入水后能產生大量的二氧化碳，暫時麻痹味蕾而達到矯味效果，可以用于改善藥物的苦味和辛辣味[14]。常用的酸性劑有檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸和蘋果酸等;堿性劑有碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸鈣等[20]。泡騰劑主要用于中藥泡騰片和泡騰顆粒等制劑中。如，郭彧[21]研制了復方人參泡騰片，制劑處方中選用了口感好、價格低的檸檬酸和溶解度大、口感較好的碳酸氫鈉作為泡騰劑，并佐以甜蜜素與糖精鈉矯味，改善了人參和鹿茸提取物的苦澀味以及哈蟆油粉的腥臭味。有研究表明，除具有嘔吐反射和吞咽困難的患者外，泡騰制劑在老年和兒童患者中也很受歡迎[22]。但由于中藥泡騰制劑存在著黏沖、穩定性差、崩解時間長等問題，所以常與新的制劑技術聯用，以達到提高制劑質量和療效的目的，例如采用聚乙二醇對酸源或堿源進行包裹，使酸堿分開后再制粒，可提高泡騰制劑的穩定性[20]。

2.1.5 苦味抑制劑 有研究表明，人類對苦味的感知最為敏感，而且苦味與其他味覺相比在口腔中的保留時間最長，最難以消除，所以不少藥物的矯味技術思路均以抑制苦味為主[23]?？辔兑种苿┠芡ㄟ^消除苦味物質、競爭性結合苦味受體、提高苦味感受閾值、有效阻止苦味物質與苦味受體結合等途徑而阻斷苦味信號向大腦的傳遞[24]。常見天然來源的苦味抑制劑有單磷酸腺苷及其類似物、苯乙烯酸衍生物、單寧酸、磷脂酸和蛋白-磷脂酸復合物、新地奧明、新橙皮苷、二氫查爾酮等[25-26]。此外，苦味抑制劑對苦味分子有較高的選擇性，如脂蛋白類苦味抑制劑能夠抑制味覺神經對苦味物質的反應，而對糖、氨基酸、鹽或酸等沒有影響。但是有一些天然的苦味抑制劑如（γ-氨基丁酸）因費用成本太高[24]， 使得其使用受到了一定限制。

2.2 包衣法

包衣是藥物物理技術矯味最常用的方法，其矯味原理是避免味蕾與藥物的直接接觸。包衣除可掩味外，還具有避光防潮、提高藥物穩定性的功能，適用于散劑、片劑、丸劑、顆粒劑等固體制劑[14]。傳統包衣技術已被廣泛應用于中藥制劑中，如三黃片用包糖衣的方法掩蓋了其強烈的苦味[27]。近年來又出現了新的粉末包衣技術。如Feng等[28]將淀粉顆粒包于三黃粉表面，包衣后的復合材料和淀粉具有相同的紅外光譜和表面特性，不同于傳統技術將包衣材料覆蓋在片劑的表面，粉末包衣技術也可以達到掩味效果，為中成藥的掩味提供了新的思路。目前，大容量、大規格的中藥片劑包衣技術也得到了發展，解決了傳統大型高效包衣機包衣衣膜不均勻、片面平整性差、生產效率低等突出問題，為中藥包衣片劑的大工業生產提供了技術支持[29]。

2.3 環糊精包合法

環糊精包合矯味的原理是將藥物嵌入至環糊精分子內部的中空筒狀結構內，進而達到掩蓋特殊氣味的目的[14]。該項技術多用于片劑或膠囊劑，不適用于大多數液體制劑、口崩片等劑型[30]。環糊精包合主要應用于含有揮發油的中成藥中，在掩蓋特殊氣味的同時，可增加藥物的穩定性及揮發油的溶解度，且不影響其生物利用度[31]。β-環糊精是最常用的一種包合材料，如姜國志等[32]采用正交試驗對影響藥物口感的乳香揮發油進行β-環糊精包合工藝優化，再采用模糊數學法對處方中矯味劑的用量及工藝進行綜合評價，優化后的處方矯味作用良好。但是環糊精類作為藥用輔料的安全性受到了廣泛關注。有研究表明，大劑量口服環糊精可引起動物可逆性腹瀉和盲腸膨大，在人體中也可引起類似癥狀;但目前尚無足夠資料證明環糊精對2歲以下兒童有影響，所以其用于兒童用藥的合理性還有待進一步研究[33]。

2.4 其他

還有一些常用于藥物矯味的技術，其可通過減少或阻斷藥物在口腔內的溶解來達到掩蓋苦味的效果[27]。如，固體分散體是將藥物高度分散在適宜的固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散體系，此法適用于熔點高、對熱穩定及不易揮發的藥物[2]。微囊微球技術則利用高分子材料作為囊膜，將固體和液體藥物制成微囊，或將藥物溶解或分散在高分子材料中制成微球，以達到藥物與味蕾上的感覺細胞分隔的目的。離子交換樹脂是一種網狀的、不溶于水的惰性聚合物，經結構修飾后，不僅能與可電離的藥物靜電結合，以掩蓋其特殊氣味;同時，該技術還可通過離子交換過程在胃腸道中將藥物釋放出來，從而提高藥物的生物利用度[34-35]。這些技術目前已被應用于化學藥的工業生產，在中藥矯味領域大多還停留在實驗室研究階段。還有一些矯味方法以去除或轉化造成特殊氣味的成分為原理，比如吸附法、萃取法和微生物法，這些方法更適合于具有腥臭味的動物類中藥，但上述方法存在著有效成分減失的風險[36]。

2.5 多種矯味劑或矯味技術聯合應用

由于中藥制劑的載藥量大，影響氣味的成分組成復雜，為了達到更好的矯味掩味效果，研究者往往采用多種矯味劑或矯味技術聯合應用的方式來矯味，如抗焦慮中藥蜘蛛香因為強烈的特殊氣味制約了其在臨床的應用，有企業研究了一種蜘蛛香顆粒制劑整體制備工藝，通過添加薄荷提取物，并采用β-環糊精包合等技術有效地改善了其特殊氣味[37];賀鳳成等[38]研究了小兒消積止咳口服液的矯味方法，以β-環糊精包合技術結合矯味劑，優化了無糖型制劑的矯味工藝，最終確定了β-環糊精、木糖醇、三氯蔗糖和薄荷腦的最佳配比，有效地改善了小兒消積止咳口服液的口感，提高了兒童患者用藥的依從性。對于中藥制劑來說，多種矯味技術聯合應用已經成為趨勢，是中藥矯味的一個新的發展方向。

3 矯味效果的評價方法

3.1 志愿者感官評價法

志愿者感官評價法是藥物矯味結果評價的常用手段，是指招募人體志愿者對味道進行鼻聞或口嘗評價的方法，具體操作可細分為單一樣品對照評價法、苦度值等級評價法、描述分析法+感官時間優勢評價法、排序+評分法、量度匹配+幅度標記評價法、模糊數學綜合評價法、味覺磁共振成像評價法等，每種方法都有相應的原理及規則，數據處理方法也各不相同[39-40]。如李潘等[40]采用描述分析法+感官時間優勢評價法，請12名志愿者對復方草珊瑚含片的口感進行評價，以多元統計分析法優化了其制劑處方。志愿者鼻聞評價法目前主要應用于食品領域的氣味評價，也可用于評價特殊揮發性氣味藥物的矯味效果。但志愿者感官評價以人作為分析檢測的主體，在評價的過程中存在著安全性、疲勞性和準確性的問題[39];另外，進行人體試驗成本較高、耗時較長，并有可能導致藥物研發時間的延長，加之出于倫理方面的考慮，該評價方法并不適用于中藥矯味的部分目標受眾（例如兒童）[41]。因此，有必要探索成本更低、試驗周期更短、更為客觀的評價方法。

3.2 動物偏好實驗

動物偏好實驗是指利用動物趨利避害的生理特性設計偏好測試來評估食物或藥物的味道。由于嚙齒類動物的苦味受體與人類苦味受體高度同源，因此大鼠常被選為試驗對象。如Han等[42]依據動物行為學原理，研究了一種新型的中藥量化苦味評價模型，用奎寧的濃度來量化中藥的苦度指標，通過電子舌與人體感官驗證，發現電子舌和人體感官的結果與大鼠偏好實驗評價結果具有顯著的相關性。但是動物偏好實驗的合理性受到了研究人員的質疑，例如大鼠和人類相比，藥物在口腔中的溶解度以及與味覺受體的接觸是否相同等。Ali等[43]的研究表明，受鹽酸毛果蕓香堿刺激的大鼠唾液與受機械刺激而分泌的人類唾液在pH值、緩沖能力、表面張力和黏度等方面均存在顯著差異;另外，兩種模型苦味藥在受刺激的人類唾液和受刺激的大鼠唾液中的溶出度不同，且具有顯著差異，這表明大鼠臨床前味覺評估結果可能無法代表人的味覺。因此，還需要選擇更客觀、與人類味覺感受更相似、準確度更高的檢測技術來評價矯味效果。

3.3 人工智能感官評價法

在藥物矯味的研究中用到的人工智能感官評價技術主要包括電子舌和電子鼻。電子舌采用了與人類舌上的味覺細胞工作原理相類似的人工脂膜傳感器技術，可以客觀、數字化地評價樣品的基本味覺感官指標，被廣泛應用于食品和飲料、環境監測、醫學診斷和生物過程控制等領域，目前也較多地被應用于藥物樣品的研究[44]。同時，電子舌在中藥矯味效果的評價方面也有應用，如李學林等[45]用電子舌評價了不同類型掩味劑對龍膽、苦參、穿心蓮、蓮子心等4種中藥水煎液的抑苦效果及抑苦規律，但是使用電子舌要求所測樣品必須是澄清液體，不能含有有機試劑，且脂肪含量不高于5%、酒精含量低于20%，上述條件限制了電子舌在藥物味道測定中的應用。電子鼻主要由樣品處理器、氣體傳感器陣列、模式識別系統等3部分構成，工作原理是通過模擬人類和動物的嗅覺系統，將氣味進行數字化、客觀化表征，主要用于中藥領域的藥材性狀鑒定、質量判別以及對炮制品的質量評價等。目前電子鼻在中藥矯味效果的評價中應用不多，如劉曉梅等[46]利用電子鼻和頂空-氣質聯用技術探究了地龍腥味物質基礎和炮制矯味原理，發現地龍腥味成分主要為醛類和胺類，不同的炮制方法均可使這些腥味成分減少，甚至產生香氣成分掩蓋其不良氣味。雖然人工智能感官具有客觀性強、重復性好、抗疲勞工作能力強、檢測響應快等優點，但是其不能完全代表人的真實感受，人工智能感官評價亦不能完全替代志愿者感官評價法。

4 結語

雖然目前已有多種矯味技術應用于中藥制劑，但仍有較多問題未得到解決，如中藥中應用最廣泛但氣味最重的煎劑，雖然有關研究人員已經提出了湯液濃縮、復合掩味劑——“中藥伴侶”等應對策略，但是這些技術可能對中藥有效成分產生影響[47-48]。李潘等[49]提出以兩親性嵌段共聚物為中藥湯劑抑苦的策略，雖然受試材料對苦味分子具有一定的選擇性，但其研究結果仍可對之后的湯劑掩味研究提供參考。還有一些藥用輔料的安全性尚未得到證實，很多研究對矯味效果評價只停留在口感方面，并沒有探究矯味劑是否會使藥效和中藥性味發生改變。近年來，單體藥物與甜味劑的共晶體技術十分熱門，且具有很好的效果[50]。但是由于中藥特殊氣味的物質基礎較為復雜，將這類新技術運用于中藥還有難度。另外，新劑型的涌現對中藥矯味提出了更高的要求，比如口腔速溶膜劑由于其載藥量小、輔料用量小，服用時與味蕾直接接觸，需要更有效的矯味技術的支持;中藥口腔崩解片也是一類直接與味蕾接觸的劑型，需要在矯味的同時解決崩解時限等問題?；诖?，筆者認為，中藥的矯味技術應滿足以下幾個要求：藥用輔料對人體無害，不影響中藥的有效成分，不改變中藥的“功能味”，進而不影響最終的療效或對療效的影響較小;技術工藝必須適用于工業化生產;成本不宜過高。對于矯味效果的評價，目前最可靠的還是志愿者感官評價法;動物偏好實驗雖成本較低，但評價結果不夠準確;人工智能感官評價技術雖為味覺和嗅覺的量化提供了可能，但是電子舌和電子鼻等儀器在選擇性和靈敏性方面還有待改進?？傊?，改善“良藥苦口”的現狀對于患者用藥依從性的提高以及中藥制劑在臨床上的推廣均具有一定的積極意義，中藥特殊氣味的矯正仍是擺在中藥人面前的一個難題，對于中藥制劑矯味技術及評價方法的研究和完善尚有待進一步探討。

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（收稿日期：2020-07-08 修回日期：2021-03-18）

（編輯：孫 冰）