有氧運動干預對抑郁癥大鼠HPA軸激活狀態的影響及其上游調控機制

劉威 晉倩 郝選明

摘?要：探討有氧運動干預對抑郁癥大鼠HPA軸激活狀態的影響及其上游調控機制。以WKY抑郁大鼠作為動物模型，進行8周有氧運動干預，以下丘腦CRH分泌情況反映HPA軸激活狀態，通過海馬Glu和GABA以及下丘腦中這兩種神經遞質受體表達探討HPA軸激活的上游調控機制。結果發現：（1）抑郁大鼠CRH顯著升高，表明其HPA軸過度激活，其機理應該與海馬Glu和下丘腦Glu受體高表達、海馬GABA和下丘腦GABA受體低表達直接相關。（2）運動干預可以顯著降低CRH的分泌從而改善HPA軸的過度激活狀態，其機理在于運動干預可下調海馬Glu和下丘腦Glu受體的表達，同時上調海馬GABA和下丘腦GABA受體的表達。（3）運動干預可以取得與氟西汀干預相似的改善效應，表明有氧運動干預可以作為藥物治療抑郁癥的良好替代手段。

關?鍵?詞：運動生物化學;抑郁癥大鼠;HPA軸;有氧運動干預

中圖分類號：G804.7?文獻標志碼：A?文章編號：1006-7116（2021）02-0138-07

Abstract： This study aims to explore effect of aerobic exercise intervention on the activation degree of HPA axis in depressive rats and its upstream regulation mechanism. WKY depressive rats were used as animal models and to carry out 8-week aerobic exercise， and CRH secretion in hypothalamus were used to observe the activation degree of HPA axis， and through expression of Glu and GABA in hippocampus and their receptors in hypothalamus to observe upstream regulation mechanism activated by the HPA axis. The results suggested that： （1） CRH increased significantly in depressive rats， indicating that the HPA axis was over activated， and the mechanism should be directly related to the high expression of Glu in hippocampus and its receptor in hypothalamus， and the low expression of GABA in hippocampus and its receptor in hypothalamus. （2） Exercise intervention lowered HPA axis activation obviously so that the over activation degree of HPA axis could be improved， and the mechanism should be due to down-regulate the expression of Glu in hippocampus and its receptor in hypothalamus， and up-regulate GABA in hippocampus and its receptor in hypothalamus by exercise. （3） Exercise intervention could achieve?improvement effect similar to fluoxetine intervention， which shows that aerobic exercise would be an advisable alternative means to replace the treatment of depression by drugs.

Key words： sports biochemistry;depressive rats;aerobic HPA axis;exercise intervention

抑郁癥是一種以情緒低落、悲觀厭世等為特點的常見的情感障礙性精神疾病，發病率高（7.8%～17.1%）、致殘率高（47%）、治療率低（不足10%）[1]。據世界衛生組織（WHO）2017年《抑郁癥及其他常見精神障礙》報告，世界范圍內有超過3億人飽受抑郁癥的困擾。我國的情況更不容樂觀，超過9 500萬中國人一生當中得過抑郁癥[2]。鑒于此，探索防治抑郁癥的有效手段及其機制，不僅是一個重大的科學問題，更有著突出的實踐意義。

抑郁癥的發病機制非常復雜。近年來神經內分泌假說得到了越來越多的支持[3]。該學說認為在抑郁癥發病進程中，HPA軸（Hypothalamus -Pituitary-Adrenal Axis，下丘腦-垂體-腎上腺軸）的過度激活是抑郁癥發生發展的病理基礎，下丘腦過度分泌CRH（促腎上腺皮質激素釋放激素）是抑郁癥成病的關鍵。研究表明，持續的抑郁性刺激會激活HPA軸，并通過GC（糖皮質激素）反饋性地使海馬受損，使患者出現各種抑郁表現，并促進抑郁癥的病情惡化[4]。因此HPA軸功能亢進被公認為是情感障礙的神經生物學發病機理中“最后共同通路”，HPA軸功能狀態正常化對抑郁癥狀的緩解顯得至關重要[5]。

臨床治療抑郁癥多采用氟西汀等抗抑郁藥物，但其起效慢、副作用多、容易產生耐藥性且復發率高。前人有關運動對抗抑郁方面的報道多集中于運動能夠改善抑郁模型大鼠的行為學異常狀態[6]，但對影響抑郁癥的調節機制研究不足。適度的運動已被證明可以影響多種神經遞質系統，如5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等激素的釋放[7]。也有研究表明長期參加有氧運動可降低下丘腦室旁核內Glu能神經纖維密度，增加GABA能神經纖維密度，從而改變PVN內交感興奮性神經元的“興奮-抑制”平衡[8]。

鑒于此，本研究以WKY抑郁大鼠作為動物模型，進行8周有氧運動干預，通過下丘腦CRH分泌的變化，觀察運動干預對HPA軸激活狀態的影響，并從海馬神經遞質Glu和GABA以及下丘腦中這兩種神經遞質受體表達的變化，探討運動干預影響HPA軸激活狀態的上游調控機制。此外應用氟西汀單獨干預以及與運動結合的聯合干預，比較不同干預手段之間的效果差異及相互影響。

1?實驗材料與方法

1.1?實驗動物模型與分組

本實驗研究抑郁癥動物模型采用WKY（Wistar Kyoto）大鼠。WKY大鼠具有抑郁化的生理學行為特征，是一種公認的非誘導抑郁動物模型。抑郁狀態穩定且對藥物反應良好，是理想的內源性抑郁癥模型[9]。

8周齡SPF級雄性WKY大鼠40只，Wistar大鼠10只，均購于北京維通利華實驗動物技術有限公司，動物合格證編號：SCXK（京）2012-0001。所用飼料為國家標準顆粒型固體大鼠飼料，合格證號：0009161，購于廣東中醫藥大學動物實驗中心。動物飼養環境在華南師范大學體育科學學院動物房，溫度（22±2）℃，濕度40%～50%。動物分籠飼養，每籠4～5只，自由飲水、飲食，12 h晝夜循環。飲用水采用雙蒸水。為保持飼養環境墊料隔2天更換1次，并定期進行紫外燈消毒。

實驗大鼠適應性喂養一周后分為5組：正常對照組（C，n=10只）、抑郁對照組（DC，n=10只）、運動干預組（DE，n=10只）、氟西汀干預組（DF，n=10只）、運動聯合氟西汀干預組（DEF，n=10只）。

1.2?運動方案

運動干預組和運動聯合氟西汀干預組采用跑臺運動，跑臺坡度均為0°。適應性訓練1周后正式進行有氧運動干預，跑速15 m/min，30 min/d、3 d/周（周一、三、五），共持續8周。

1.3?氟西汀灌胃

氟西汀干預組、運動聯合氟西汀干預組適應性喂養1周后，每日早晨給予氟西汀灌胃，灌胃量為1.8 mg/kg/d，1次/d，連續8周。其余組大鼠按體質量灌以相應體積的生理鹽水。

1.4?取材

第8周最后一次運動后24 h，各組取材。具體過程：腹腔注射體積分數10%水合氯醛（0.35～0.40） mL/kg進行麻醉，打開胸腔，將灌注針頭經左心室插至升主動脈，剪開右心耳，進行灌注，待大鼠全身僵直后無菌斷頭，剝離完整大腦，分離出海馬及下丘腦，一側海馬用錫紙包裹，做好標記，迅速置于液氮中，隨后轉入-80℃超低溫冰箱保存待測。另一側海馬及下丘腦放入固定液中保存待測。

1.5?主要實驗試劑與設備

兔抗CRH、NR1、NR2B、GABAAα2多克隆抗體（Thermo）;即用型免疫組化試劑盒（福州邁新生物技術有限公司）;Glu、GABA Elisa試劑盒（江蘇酶免生物科技）;酶標儀及洗板機（Bio-Rad）;熒光顯微鏡（Olympus）;切片機、組織脫水機、包埋機（德國Leica）;超純水機（美國ELGA）;動物跑臺（廣州飛迪生物科技有限公司）。

1.6?測試指標與方法

1）海馬組織Glu與GABA測定。

采用酶聯免疫吸附法（ELISA）進行測定。海馬組織冰上解凍，冰上研磨制成勻漿，3 000 r離心20 min，取上清液保存待測。50 μL不同濃度標準品滴入相應孔中。待測樣本50 μL滴入樣本孔中。標準品孔和樣本孔中滴入辣根過氧化物酶（HRP）標記的被檢測抗體100 μL，封板膜密封溫育60 min（37°C），洗板5次。底物A、B各50 μL滴入每個孔，避光（37°C）孵育15 min。每孔加入終止液各50 μL，用酶標儀在450 nm波長下測定光密度值D（λ），通過標準曲線計算樣品中所含Glu的質量濃度和GABA的濃度。

2）下丘腦室旁核（pvn）Glu受體（NR1、NR2B亞基）、GABA受體（GABAAα2亞基）以及CRH測定。

采用SP法進行下丘腦免疫組化染色，DAB顯色。常規脫水、透明、封固。40×10光鏡視野下，每個切片選取3～5個視野，采用ImagePro plus軟件進行陽性面積定量分析，得出IOD（積分光密度）和Area（陽性面積），由Density=IOD/Area計算平均光密度（OD·μm-2）。

1.7?數據分析及處理

本實驗的數據均采用SPSS21.0統計軟件進行處理，采用平均數±標準差（）表示，組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用成對樣本T檢驗，以P<0.05作為差異顯著性水平。

2?實驗結果與分析

2.1?各組大鼠海馬Glu、GABA的表達

各組大鼠海馬中Glu和GABA的表達情況參見表1。

與正常對照組相比，抑郁組對照組Glu水平提升非常顯著（P<0.01），而GABA則出現非常顯著降低 （P<0.01），提示抑郁大鼠海馬興奮性氨基酸遞質Glu表達顯著升高，而抑制性氨基酸遞質GABA的表達則明顯受到抑制，興奮性氨基酸遞質與抑制性氨基酸遞質處于明顯的失衡狀態。

與抑郁對照組相比，運動干預組海馬中Glu的表達非常顯著降低（P<0.01）;而海馬中GABA的表達則非常顯著性升高（P<0.01），提示有氧運動干預在顯著降低海馬Glu表達的同時明顯地提升海馬GABA表達水平，以此改善海馬神經遞質表達的平衡狀態。

氟西汀干預組的干預效果與運動干預組相類似，其Glu表達相對抑郁組出現非常顯著降低（P<0.01），而GABA表達則提升顯著（P<0.01），提示氟西汀干預也能夠顯著下調海馬Glu的表達并顯著上調GABA的表達。

運動聯合氟西汀干預組的干預效果最為顯著，與單一干預手段相比，其海馬Glu表達呈現顯著性下降（P<0.05），而海馬GABA的表達則出現顯著性升高（P<0.01），提示聯合干預效果優于運動干預或藥物干預單一干預手段，更有助于改善海馬神經遞質表達的平衡狀態。

2.2?各組大鼠下丘腦室旁核Glu受體（NR1亞基，NR2B亞基）的表達

各組大鼠下丘腦PVN內NR1和NR2B兩種受體表達情況見表2。

與正常對照組相比，抑郁對照組兩種受體表達均非常顯著性升高（P<0.01），提示抑郁對照組大鼠下丘腦PVN內Glu的兩種受體亞型的表達均非常顯著性升高。

與抑郁對照組相比，運動干預組下丘腦PVN內兩降種Glu受體亞型NR1和NR2B呈現非常顯著性降低（P<0.01），提示有氧運動干預能夠顯著下調興奮性神經遞質Glu受體的過度表達。

氟西汀干預組兩種Glu受體亞型變化趨勢與運動組類似，提示氟西汀也能夠有效下調Glu受體的過度激活。

運動聯合氟西汀干預組下調兩種Glu受體亞型NR1和NR2B效果最佳，甚至可將因抑郁升高的受體表達水平下調至基本接近對照組水平，差異沒有統計學意義（P>0.05），提示運動聯合氟西汀干預其效果優于單一干預手段，具有一定的疊加效應。

2.3?各組大鼠下丘腦室旁核GABA受體（GABAAα2）的表達

各組大鼠在下丘腦PVN內GABA受體GABAAα2的表達情況見表3。

與正常對照組相比，抑郁對照組抑制性氨基酸GABA受體GABAAα2的表達呈現非常顯著性降低（P<0.01），提示抑郁對照組大鼠下丘腦PVN內GABA受體的表達受到明顯抑制。

與抑郁對照組相比，運動干預組下丘腦PVN內GABA受體亞型GABAAα2呈現非常顯著性升高（P<0.01），提示有氧運動干預能夠顯著上調抑制性神經遞質GABA受體的表達。

氟西汀干預組GABA受體亞型變化趨勢與運動組類似，GABAAα2相對于抑郁對照組出現非常顯著升高（P<0.01），提示氟西汀也能夠有效上調GABA受體的表達。

運動聯合氟西汀干預組上調GABA受體亞型GABAAα2的效果最佳，其值與正常對照組相比未出現顯著性差異（P>0.05），提示運動聯合氟西汀干預效果優于單一干預手段，具有一定的疊加效應。

2.4?各組大鼠下丘腦室旁核（PVN）CRH的表達

各組大鼠下丘腦PVN內CRH的表達情況見表4。

與正常對照組相比，抑郁對照組大鼠下丘腦PVN內CRH表達出現非常顯著性升高（P<0.01），提示抑郁大鼠HPA軸被強烈激活。

與抑郁對照組相比，運動干預組CRH表達水平出現非常顯著性下降（P<0.01），提示運動干預可明顯抑制抑郁大鼠HPA軸的過度激活。

氟西汀干預組CRH表達變化趨勢與運動干預組類似，CRH表達水平與抑郁對照組之間差異具有非常顯著統計學意義（P<0.01），提示氟西汀干預可明顯抑制HPA軸的激活程度。

運動聯合氟西汀干預組對CRH表達水平的下調作用優于單一干預手段，并具有一定的疊加效應。

3?討論

3.1?抑郁大鼠HPA軸的功能狀態及其調控機理

HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸）持續性的過度激活是抑郁癥形成和發展的重要病因學基礎。HPA軸是機體重要的神經內分泌免疫調控通路，是神經內分泌免疫網絡的樞紐[10]。HPA軸最上位的下丘腦充當著神經系統和內分泌系統的“聯絡員”，即神經-體液調節的“連接器”，當機體感受到體內外各種刺激時，會通過向下丘腦釋放神經遞質，并與相應受體結合后，促使下丘腦釋放CRH，從而激活HPA軸[11]。下丘腦所釋放的CRH，會在HPA軸產生瀑布式的級聯放大效應，形成一個效能極高的生物放大系統。0.1 μg CRH可以使腺垂體釋放1 μg ACTH （促腎上腺皮質激素），后者再進一步引起腎上腺皮質分泌40 μg GC[12]。

本實驗研究發現，與正常對照組相比，抑郁對照組大鼠下丘腦PVN內CRH表達出現非常顯著性升高，其值高達正常值的2.87倍（參見圖1a），表明抑郁大鼠HPA軸處于高度激活狀態。

CRH的分泌活動（HPA軸的激活程度）受控于海馬興奮性氨基酸遞質Glu（以及在下丘腦PVN內相應受體的表達）和抑制性氨基酸遞質GABA（以及在下丘腦PVN內相應受體的表達）的綜合作用，前者促進CRH的分泌從而激活HPA軸，后者則對HPA軸的激活起著抑制作用[13]。

神經遞質通過與各自的特異性受體結合來對細胞的行為及生理活動進行調節。Glu是哺乳動物腦內最重要且含量最高的興奮性神經遞質，對中樞神經系統中幾乎所有的神經元都有興奮作用。Glu的受體分為離子型受體（iGluR）和代謝型受體（mGluR），其中離子型受體中的NMDA受體多存在于海馬和皮質中，并與應激導致的興奮性神經毒性、突觸可塑性、神經退行性變等功能密切相關[14]。NR1和NR2B作為NMDA受體中的功能亞基和調節亞基，對于保持受體功能的完整性具有不可或缺的作用[15]。而GABA則是哺乳類動物中樞神經系統最重要的抑制性神經遞質，幾乎對所有的神經元都有抑制作用。GABAAα2則作為GABA受體亞單位逐漸成為研究情感障礙疾病的焦點因子[16]。

本實驗研究發現，與正常對照組大鼠相比，抑郁大鼠海馬興奮性氨基酸遞質Glu水平升高達2.13倍，同時，下丘腦PVN內Glu受體亞型NR1和NR2B表達也分別提升了3.39倍和2.38倍（參見圖1b）。海馬Glu的高表達以及下丘腦相應受體的高表達勢必會顯著加強對下丘腦CRH陽性神經元的刺激，促使CRH表達顯著增多，HPA軸被過度激活。本實驗研究還發現，作為與興奮性氨基酸Glu起拮抗作用的抑制性氨基酸遞質，GABA在抑郁大鼠海馬的表達只占到正常對照組大鼠的54.3%，同時，下丘腦PVN內GABA受體GABAAα2的表達只占到正常對照組大鼠的62.3%（參見圖1c），海馬GABA的低表達以及下丘腦相應受體的低表達勢必會顯著減弱對CRH分泌的抑制作用，使HPA軸更易于被過度激活。

綜上所述，抑郁會造成海馬興奮性、抑制性氨基酸神經遞質及其受體表達失衡，促使CRH分泌增多，過度激活HPA軸;通過應激軸的級聯放大效應會導致腎上腺皮質分泌更多的GC。這些GC通過血液循環，與海馬神經元富含的GR（糖皮質激素受體）結合，導致海馬神經元出現萎縮、凋亡及神經再生障礙等一系列的可塑性損傷，使抑郁現象進行性加重。海馬神經元受損，并進一步上調興奮性氨基酸遞質Glu在海馬的表達（以及下丘腦Glu受體的表達），同時下調抑制性氨基酸遞質GABA的表達（以及下丘腦GABA受體的表達），促使下丘腦釋放更多的CRH，由此造成HPA軸被進一步激活，從而形成一個惡性循環，促使抑郁癥發生和發展。

3.2?運動干預對抑郁大鼠HPA軸功能狀態的影響及調控機制

HPA軸持續性過度激活是抑郁癥神經內分泌的主要變化之一。本實驗研究發現，有氧運動干預可以顯著降低CRH的分泌，從而有效糾正HPA軸的過度激活狀態。從圖2a可見，與正常對照組大鼠相比，抑郁大鼠下丘腦CRH表達水平顯著升高，表明抑郁大鼠HPA軸處于明顯的過度激活狀態，而運動大鼠下丘腦CRH的表達水平較之抑郁大鼠呈現非常顯著性降低，降低幅度高達49.5%，表明長期有氧運動可以非常有效地改善抑郁癥所形成的HPA軸過度激活狀態。

如前所述，抑郁大鼠CRH分泌增多，HPA軸過度激活的主要原因在于興奮性氨基酸遞質及其受體的高表達、抑制性氨基酸遞質及其受體的低表達共同作用的結果。本實驗研究表明，運動干預對HPA軸的影響也是通過這一機制。與抑郁組大鼠相比，運動干預組大鼠海馬Glu水平降幅達16.1%，下丘腦內Glu受體亞型NR1和NR2B表達分別降至抑郁組的56.4%和65.4%（參見圖2b）。可見運動干預會通過下調海馬Glu的表達，尤其是通過顯著下調下丘腦相應受體NR1和NR2B的表達，會顯著減弱對下丘腦CRH陽性神經元的興奮作用。而在功能上與興奮性氨基酸相對抗的抑制性氨基酸遞質，則出現明顯的上調現象。由圖2c可見，與抑郁大鼠GABA的低表達比較，運動組大鼠的表達水平則明顯增高，升幅高達48.2%。同時，下丘腦內GABA的受體GABAAα2表達也升高了28.6%。可見運動干預主要通過顯著上調海馬GABA的表達，其次上調下丘腦GABA受體GABAAα2的表達來顯著加強對下丘腦CRH陽性神經元的抑制作用。

綜上所述，運動干預主要通過興奮性氨基酸和抑制性氨基酸的相互作用來調控CRH的分泌和HPA軸的激活狀態。一方面，通過下調興奮性氨基酸遞質及其受體表達水平減弱對下丘腦CRH陽性神經元的興奮作用;另一方面，通過上調抑制性氨基酸遞質及其受體表達水平加強對下丘腦CRH的抑制作用。兩者共同作用的結果，下丘腦CRH表達水平顯著降低，HPA軸過度激活狀態顯著改善，GC分泌減少，GC減少后與海馬神經元GR結合量降低;一方面改善抑郁癥造成的海馬神經元萎縮、凋亡及神經再生障礙等，使抑郁現象減輕，另一方面則會進一步下調興奮性氨基酸遞質Glu在海馬的表達（以及下丘腦Glu受體的表達），同時上調抑制性氨基酸遞質GABA的表達（以及下丘腦GABA受體的表達）;兩者共同作用的結果使下丘腦釋放的CRH進一步減少，HPA軸過度激活狀態進一步改善，從而形成良性循環，促使抑郁癥狀不斷改善。

3.3?氟西汀干預與聯合干預對抑郁大鼠HPA軸功能狀態的影響及調控機制

目前抑郁癥的主要治療方法是藥物治療，氟西汀是常用藥物[17]。本實驗研究在觀察運動干預對抑郁大鼠HPA軸功能狀態影響的同時，還觀察了氟西汀對HPA軸的影響。由圖3a可見，與抑郁對照組大鼠相比，氟西汀組大鼠下丘腦CRH水平顯著降低，降低幅度高達53.5%，甚至稍優于運動組干預效果，表明氟西汀干預也可以有效地改善抑郁癥所形成的HPA軸持續性過度激活狀態。

本實驗研究發現，氟西汀干預組大鼠較之抑郁對照組大鼠，興奮性氨基酸遞質Glu在海馬的表達降低了23.5%，下丘腦Glu受體NR1和NR2的表達水平也出現明顯降低，降幅分別達到53.2%和38.6%（見圖3b），表明氟西汀可以顯著下調興奮性氨基酸及其受體的高表達。與抑郁大鼠相比，海馬抑制性氨基酸遞質GABA表達極顯著升高，升幅高達57.6%，下丘腦中相應受體GABAAα2也提升了36.1%（見圖3c），表明氟西汀可以有效上調抑制性氨基酸的表達。兩種對抗性神經遞質及其受體表達變化綜合作用的結果，會明顯抑制CRH陽性神經元的興奮程度，減少CRH的分泌，從而改善抑郁大鼠HPA軸的過度激活狀態。

比較運動干預和藥物干預實驗結果可以看出，藥物干預對HPA軸過度激活的改善效果及其機理與運動干預相類似，那么氟西汀干預是否可以替代運動干預？分析認為，藥物雖可控制抑郁病情，但并未從根本上改變抑郁癥發病機制，因此長期服藥效果會越來越差，且一旦停藥后，對HPA軸的抑制效應就會解除，HPA軸又會重新陷入CRH升高—HPA軸過度激活—GC升高—同海馬GR過度結合—海馬萎縮—神經可塑性降低—抑郁病情加重—CRH升高……這樣惡性循環，導致抑郁癥復發甚至惡化。而長期的有氧運動干預則不同，它可從根本上改善海馬和下丘腦的形態、結構和功能，從內在機制上改善HPA軸的過度激活狀態，進入良性循環，以延緩抑郁癥的發生和發展。因此，從調控HPA軸過度激活、改善抑郁癥狀這個意義上而言，藥物不能代替運動，相反，長期有氧運動干預可以作為藥物治療抑郁癥的良好替代手段。

本實驗研究還設置了聯合干預組，即氟西汀干預+運動干預，以觀察運動結合藥物干預對HPA軸激活狀態的影響，結果見圖4。

由圖4可見，與抑郁對照組大鼠相比，聯合干預組大鼠CRH下降59.3%（見圖4a），Glu以及受體NR1、NR2表達分別下降38.1%、58.4%和57%（見圖4b）;而GABA和受體GABAAα2的表達則分別提升77.3%和54.5%（見圖4c）。實驗發現，與運動或藥物單一干預手段相比，聯合干預時CRH、Glu、NR1、NR2的降幅更大，而GABA和GABAAα2的升幅也更明顯。可見，從改善HPA軸過度激活的角度而言，運動和藥物聯合干預時，兩種干預手段之間沒有出現拮抗效應，反而具有一定程度的疊加效應。

4?結論

1）抑郁大鼠CRH表達水平顯著升高，表明HPA軸處于過度激活狀態。其機理在于抑郁會造成海馬興奮性、抑制性氨基酸神經遞質及其受體表達失衡，即海馬興奮性氨基酸遞質Glu以及相應受體NR1、NR2在下丘腦的高表達，會加強CRH陽性神經元的興奮作用，而海馬抑制性氨基酸GABA以及相應受體GABAAα2在下丘腦的低表達，則減弱對CRH分泌的抑制作用。

2）運動大鼠CRH表達水平顯著降低，表明HPA軸過度激活狀態得到明顯改善。其機理在于運動干預一方面通過下調興奮性氨基酸遞質及其受體表達水平減弱對下丘腦CRH陽性神經元的興奮作用;另一方面則上調抑制性氨基酸遞質及其受體表達水平加強對下丘腦CRH的抑制作用。

3）氟西汀干預可對HPA軸產生與運動干預相似的改善效應，表明有氧運動干預可以作為藥物治療抑郁癥的良好替代手段。運動聯合藥物干預未出現相互拮抗現象，甚至具有一定疊加效應，提示兩者可以并用。

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