維生素D對妊娠糖尿病患者血清25(OH)D3、脂肪因子及C反應蛋白水平的影響

唐翠華，董 莉，程夢笑

南京市中西醫結合醫院 婦產科(南京 210000)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)主要指妊娠期內糖代謝出現異常，表現為羊水過多、免疫力下降、血糖水平升高等癥狀，可對患者身心健康造成一定影響[1-2]，GDM多發生于妊娠中晚期。目前，國內GDM發生率呈上升趨勢，嚴重威脅母嬰健康。明確在GDM發生發展中發揮核心作用的因子，并采取針對性干預是當下GDM治療的新思路。有研究[3]顯示，GDM是誘發2型糖尿病和不良妊娠結局的主要風險因素之一。因此，如何有效治療GDM成為臨床研究重點。研究[4-5]發現，GDM患者大多體內缺乏維生素D，而維生素D作為一種類固醇衍生物在抗炎、增強免疫及調節代謝中發揮重要作用，補充維生素D可明顯提高胰島素敏感性。臨床研究[6-7]發現，脂聯素與腫瘤壞死因子的結構具有較高相似度，脂聯素可與多種炎性因子受體相結合，抑制脂肪細胞的炎性反應。維生素D可促進脂肪細胞中脂聯素分泌，降低內脂素和瘦素生成，使抗炎性因子在細胞中充分表達，保證維生素D 對胰島素敏感性的作用。本研究旨在探究維生素D對GDM患者血清25-羥基維生素D3[25 hydroxycellulose D3,25(OH)D3]、3種脂肪因子(脂聯素、內脂素和瘦素)及C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年6月至2019年6月南京市中西醫結合醫院收治的90例GDM患者為研究對象。納入標準：1)符合GDM診斷標準[8]，確診為GDM患者；2)單胎妊娠；3)3個月內未使用維生素D、抗驚厥藥及糖皮質激素；4)病歷資料完整。排除標準：1)合并嚴重感染者；2)伴有腎病、內分泌代謝異常及自身免疫性疾病者；3)有高血壓、糖尿病病史者；4)存在妊娠并發癥且無法配合治療者。本研究經南京市中西醫結合醫院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。將研究對象按照隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組45例。兩組患者年齡、孕周、體重指數(body mass index,BMI)等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 藥品與儀器 維生素D(上海撫生實業有限公司生產，國藥準字：H20113033，規格：100 T)；門冬胰島素[諾和諾德(中國)制藥有限公司生產，國藥準字：J20150073，規格：3 mL∶300 U]；化學發光試劑盒(北京泰格科信生物科技有限公司生產)；酶聯免疫吸附試劑盒(上海恒遠生化試劑有限公司生產)；高速離心機(德國Eppendorf AG公司生產，型號：Entrfuge 5415D)。

1.2.2 治療 對照組于餐前皮下注射門冬胰島素，0.3～0.4 U·kg-1·d-1，根據患者實際血糖情況及時調整劑量；試驗組在對照組治療基礎上，口服維生素D，0.25 μg/d。兩組均連續治療1個月后，對脂肪因子(脂聯素、內脂素、瘦素)、25(OH)D3、CRP及不良反應進行分析，后期繼續接受治療。

1.2.3 檢測方法 取空腹靜脈晨血5 mL經抗凝處理后置于高速離心機中，3 500 r/min，離心10 min，離心半徑20 cm，得上層血清并置于-80 ℃下保存備用。應用高效液相色譜聯合三重四級桿質譜儀測定25(OH)D3在血清中的含量；采用酶聯免疫吸附測定法測定脂聯素、內脂素和瘦素3種脂肪因子及CRP水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 觀察指標

治療1個月后，比較兩組患者CRP、脂聯素、內脂素、瘦素和25(OH)D3水平；比較兩組患者便秘、高血壓和骨痛不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組治療前后血清脂肪因子水平比較

治療前，兩組患者脂聯素、內脂素、瘦素水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后1個月，兩組患者脂聯素水平明顯升高，而內脂素和瘦素水平則明顯降低(P<0.05)；試驗組患者脂聯素水平明顯高于對照組，內脂素和瘦素水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后血清脂肪因子水平比較

2.2 兩組治療前后CRP及25(OH)D3水平比較

兩組患者治療前CRP、25(OH)D3水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后1個月，兩組患者CRP水平均明顯降低，25(OH)D3水平明顯增高(P<0.05)；且試驗組患者CRP水平明顯低于對照組，25(OH)D3水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后CRP及25(OH)D3水平比較

2.3 兩組治療后不良反應發生率比較

治療1個月后，兩組患者便秘、高血壓、骨痛不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組治療后不良反應發生率比較(n=45)

3 討論

GDM多發生于孕24～28周，是臨床最常見的妊娠合并癥[9]。臨床研究[10-11]顯示，胎盤胰島素抵抗、孕早期飲食、遺傳等可能是GDM的主要發病因素。目前，我國GDM發病率呈逐年遞增趨勢，對母嬰健康造成嚴重威脅[12]。因此，如何選擇安全有效的治療措施成為臨床研究關鍵。有研究[13]報道，我國95%GDM患者存在維生素D缺乏現象，而維生素D在調節糖脂代謝、鈣磷代謝方面起著重要作用，故推測維生素D在GDM發生發展中擔任重要角色，為后續對GDM診斷治療提供依據。

本研究顯示，經維生素D+門冬胰島素治療后，試驗組患者25(OH)D3水平明顯高于僅經門冬胰島素治療后的患者。25(OH)D3作為維生素D的主要活性成分具有高度穩定性，同時其參與胰島素合成分泌和外周作用；炎癥因子可刺激生長激素、糖皮質激素的分泌而誘發胰島素抵抗，25(OH)D3促進抗炎性因子在細胞中充分表達，因而25(OH)D3抑制胰島素抵抗，促進胰島素分泌，進一步說明GDM患者存在維生素D嚴重缺乏現象[14]。本研究表明，經維生素D治療后，其內脂素、瘦素水平明顯降低，而脂聯素水平則明顯升高。針對此結果，可從維生素D對脂肪因子的作用機制來解釋：1)GDM的發病過程中多伴有脂代謝紊亂情況，進一步降低胰島素的敏感性，而維生素D中的25(OH)D3可參與過氧化物酶?及C/EBPα的反應，抑制過氧化物酶?的生成，進而影響脂肪成熟，避免脂肪形成；同時維生素D激活過氧化物酶δ，促進其在機體內的表達，降低胰島素對外周組織的抵抗作用。2)維生素D可通過對脂肪細胞膜鈣離子流動的調節作用進一步干擾脂肪因子，從而影響胰島素敏感性。3)維生素D可對細胞因子基因中的相關轉錄因子或VD反應元件進行干擾，降低胰島素抵抗。有研究[15]表明，除過氧化物酶?和C/EBPα外，維生素D在對細胞外信號調節的激酶(ERK)mRNA的表達及磷酸化抑制中發揮重要作用，屬于脂肪細胞分化的一種抑制劑，其通過對脂肪因子的抑制進而提高胰島素敏感性。由此可見，維生素D對GDM具有保護作用。

本研究顯示，經維生素D+門冬胰島素治療后，試驗組患者CRP水平明顯低于經門冬胰島素治療后的患者，說明GDM是由CRP介導的炎性疾病并經不同途徑參與胰島素抵抗，致使GDM患者出現糖代謝異常。CRP導致GDM發生的機制為：1)CRP經受體介導激活核因子-κB激酶、C-Jun氨基末端激酶，使胰島素受體底物-1絲氨酸發生磷酸化，并阻斷其信號通路，加劇胰島素抵抗作用[16]。2)CRP可作用于胰島素的靶組織，降低其敏感性，進而抑制胰島素分泌量。3)CRP對生長激素、糖皮質激素產生明顯刺激性，誘發胰島素抵抗。本研究顯示，維生素D+門冬胰島素治療后僅出現1例便秘患者，經單純門冬胰島素治療后分別出現1例便秘和高血壓患者，但兩組患者比較差異無統計學意義(P>0.05)。經有效處理措施后均能得到緩解，說明維生素D、門冬胰島素治療GDM患者時出現的不良反應均較輕微。

綜上所述，維生素D可調節GDM患者的脂聯素、內脂素和瘦素3種血清脂肪因子，降低CRP水平，減少便秘、高血壓等不良反應發生。