二陳湯合三子養親湯聯合鹽酸溴己新治療慢性阻塞性肺疾病療效及對氣道重塑的影響

邢吳敏，陳與知

作者單位：南京市浦口區中醫院呼吸科，江蘇 南京 210031

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是呼吸內科常見的慢性病之一，據不完全統計，全球 COPD 發病率約為3%，40歲以上人群發病率高達 10%～15%，已成為高度關注的公共衛生問題之一。有研究顯示，COPD主要病理特征為持續性氣流受限，且氣管平滑肌在氧化應激反應、炎癥反應等因素作用下發生的重塑可導致病人遠期氣管功能漸進性下降。因此，延緩氣道重塑發展、改善氣流受限并預防病情急性加重的發生是決定疾病預后的最重要環節。目前較多學者提出在穩定期 COPD 病人中加入中醫藥輔助治療，可進一步提高治療效果、優化病人生活質量。中醫認為，COPD 多由外邪侵襲或臟腑功能失調導致 肺失宣肅 ，肺氣上逆所致 ，故治療此病可補肺 、脾、腎之虛，清痰濁、淤血之癥。二陳湯合三子養親湯由法半夏、橘紅等多味中藥組成，可燥濕理氣祛已生之痰，滲濕健脾杜生痰之源，且在癥候療效、支氣管 激發試 驗、病情復 發率 等 方面 效果卓 著。但目前國內尚無二陳湯合三子養親湯聯合鹽酸溴己新治療 COPD 的報道，故而本研究擬通過兩者聯合對 COPD 病人炎癥反應、氣道重塑以及氧化應激的影響，以期判斷其應用價值，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取 2017年 12月至 2019年 3月于南京市浦口區中醫院收治的 COPD 病人 94例，同時按照隨機數字表法將納入對象分為治療組與對照組，各 47例。對照組男 28例，女 19例；年齡范圍為 52～81歲，年齡（68.04±9.09）歲；病程范圍為 1～17年，病程（7.09±1.83）年。治療組男 29例，女 18例；年齡范圍為 54～78歲，年齡（67.80±8.61）歲；病程范圍為 2～17年，病程（6.89±1.96）年。兩組基線資料比較差異無統計學意義（

P

＞0.05），可繼續進行研究。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

納入標準：①西醫診斷符 合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標準，即病人主訴至少下述第1～4 任一條癥狀和第5 條癥狀：（1）慢性咳痰；（2）吸煙，吸入煙霧、粉塵或化學物質；（3）慢性咳嗽，且間歇性或干咳；（4）呼吸困難，漸進性，典型表現為勞力時加重；（5）應用支氣管舒張劑后，一秒用力呼氣容積（FEV1）∕用力肺活量（FVC）＜0.70；②中醫診斷符合《中醫內科學》中的痰濁蘊肺證，即反復咳嗽、咳聲重濁，痰多色白黏稠，痰出則咳緩，胸中脹悶，脘痞腹脹，嘔惡食少，大便時溏，舌質偏淡且苔白膩，脈弦滑；③病情穩定期兩周及以上，肺功能分級為Ⅱ～Ⅲ級；④無合并間質性肺炎、肺結核、支氣管擴張者；⑤均自愿參加并簽署知情同意書。

排除標準：①治療期間仍在接受其他治療方案者；②無法較好遵照醫囑進行治療者；③合并嚴重的心腦血管、肝腎肺等器官組織疾??；④并發氣胸或嚴重肺大皰、縱隔氣腫者；⑤孕婦及哺乳期婦女。

1.2 方法

對照組：入院后予祛痰、預防感染、解痙平喘、低流量氧療、糾正電解質平衡等常規對癥支持治療，并為病人營造舒適的睡眠環境。注射用鹽酸溴己新（廣州一品紅藥業股份有限公司 ，批 號H20051532，批 次 32917115，規格 4 毫克∕瓶）4 mg+5%葡萄糖注射液 100 mL 靜脈滴注治療，1 次∕天。

治療組：在對照組處置基礎上，治療組加施二陳湯合三子養親湯治療，具體組方及藥物劑量為：法半夏、陳皮、茯苓各 10 g，桔梗 6 g，蘇子、白芥子、萊菔子 10 g，甘草 6 g。根據病人自身體質差異，結合實際情況，濕重納呆者加蒼術、厚樸各 10 g；痰黏白如沫、畏冷者加干姜 5 g，細辛 10 g；脾虛體弱者加黨參、白術各 15 g。邪熱壅肺，喘咳嚴重，喉中哮鳴有聲者，加地龍、紫菀各 15 g。溫水煎服，每日 1 劑，分早、晚 2 次于餐后服用。兩組治療時間均為 2周。

1.3 觀察指標

肺功能測定：分別于治療前后，采用 Master Screen PFT 肺功能測定病人 FEV1、呼氣峰流速（PEF）、氣道峰壓（Ppeak）等肺功能指標水平。

丙二醛等含量：分別于治療前后，抽取清晨空腹外周靜脈血 3 mL，以 3 000 r∕min 轉離心 5 min，分離血清，凍存于低溫環境中備用。使用酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測血清中蛋白質羰基（PC）、8-羥化脫氧鳥苷（8-OHdG）的含量，采用硫代巴比妥酸比色法試劑盒測定丙二醛的含量。

脂聯素等指標測定：同上述方法制備血清，采用 ELISA 檢測血清中脂聯素 、白細胞介素 -17（IL-17）、白細胞介素-33（IL-33）等炎癥反應相關指標以及神經生長因子（NGF）、堿性成纖維細胞生長因子（b-FGF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質金屬蛋白酶抑制因子 -1（TIMP-1）、血管內皮生長因子（VEGF）等氣道重塑相關指標水平，試劑盒均由上海哈靈生物科技有限公司提供。

療效評價：參考《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》中的療效標準進行評價。以顯效+有效計算出總有效率。

不良反應觀察：觀察并記錄兩組病人治療期間出現惡心嘔吐、消化不良、皮疹、頭暈的例數。

2 結果

2.1 兩組肺功能指標比較

治療前 ，兩組 FEV1、PEF、Ppeak 比 較組間差異無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組 FEV1、PEF、Ppeak 均明顯升高，且研究組相較于對照組更高（

P

＜0.01）。見表1。

表1 兩組慢性阻塞性肺疾病肺功能指標比較

2.2 兩組氧化應激相關產物比較

治療前，兩組PC、8-OHdG、丙二醛比較組間差異無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組 PC、8-OHdG、丙二醛均明顯下降 ，且研究組相較于對照組更低（

P

＜0.01）。見表2。

2.3 兩組炎癥反應相關指標比較

治療前，兩組脂聯素、IL-17、IL-33 比較組間差異無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組 IL-17、IL-33 均明顯下降，且研究組相較于對照組更低（

P

＜0.01）；兩組脂聯素均明顯升高 ，且研究組相較于對照組更高

P

＜0.01）。見表3。

2.4 兩組氣道重塑相關指標比較

治療前，兩組NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 比較差異無統計學意義（

P

＞0.05）；治 療后 ，兩組 NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 均明 顯降低 ，且研 究組相 較于對照組更低（

P

＜0.01）。見表4。

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病氧化應激相關產物比較

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病炎癥反應相關指標比較

2.5 兩組臨床療效比較

治療組總有效率明顯高于對照組（

P

＜0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應比較

對照組出現 3例惡心嘔吐，4例消化不良，2例軟頭暈，1例皮疹，不良反應發生率為 21.28%，治療組出現 1例惡心嘔吐，1例消化不良，1例皮疹，不良反應發生率為 6.38%，治療組的不良反應發生率較對照組明顯偏低（

χ

=4.374，

P

=0.036），且均經積極治療得以緩解。

3 討論

既往研究認為穩定期 COPD 病人經規律對癥藥物治療后小氣管管壁結締組織成分沉積、管壁平滑肌增厚等相關病理改變可相對處于停滯狀態，但近來有學者表明僅行常規糖皮質激素或支氣管舒張劑治療無法逆轉 COPD 病人的氣道重塑過程。鹽酸溴己新適用于多種呼吸系統疾病的治療，屬于祛痰藥，現代藥理學證實，其可有效減輕病人支氣管周圍炎細胞浸潤，以抑制細胞外基質的合成和平滑肌細胞的增殖，從而減輕氣道重塑。一項基礎實驗研究顯示，溴己新的活性代謝產物氨溴索可通過影響大鼠模型肺內 TGF-β1 的表達，來抑制 COPD 氣管炎癥及其氣道重塑。

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病氣道重塑相關指標比較

表5 兩組慢性阻塞性肺疾病臨床療效比較∕例（%）

近年來，中醫中藥的治療效果受到醫生和病人的一致認可。中醫范疇中，COPD 可歸結于“肺脹”，以“痰濁壅肺，氣道被阻，肺氣上逆”為病機。穩定期常表現為肺脾腎三臟虧虛，故在治療上，宜扶正祛邪，虛實并治，燥濕化痰，理氣止咳，當遵“急則治其標，緩則治其本”原則。本研究所用方中法半夏燥濕以化痰，為君藥，陳皮理氣以化痰，為臣藥，君臣搭配使痰消則氣暢，其暢則喘平，茯苓、茯苓益脾逐水，脾為生痰之原，肺為儲痰之器，故健脾除濕以化痰，甘草則益氣健脾，并可調和諸藥藥性以共奏健脾、益氣及止咳三效。蘇子下氣消痰、潤肺寬腸，肺與大腸相表里，蘇子可使痰濕之邪從腸而走，萊菔子消食除脹，降氣化痰，白芥子溫肺化痰、利氣散結，桔梗開宣肺氣，使脾胃清濁之氣上榮于肺，氣機通暢則咳消。全方諸藥配伍能夠開宣氣機、降氣化痰，體現治痰先理氣，氣順則痰消之意，以除病機之根本。祁云霞等通過隊列研究發現，相較于常規西醫貫序治療 ，二陳湯合三子養親湯治療COPD 急性加重期病人療效更為顯著。除此之處，本研究在二陳湯合三子養親湯的基礎上根據病人自身體質差異，結合實際情況，加入黨參、白術、厚樸、蒼術、紫菀、細辛、干姜、地龍等使療效更好。本研究結果顯示 ，治療組臨床療效及治療后的PFEV1、PEF、Ppeak 較對照組明顯偏高，且治療組的不良反應發生率較對照組明顯偏低（

P

＜0.05），表明二陳湯合三子養親湯聯合鹽酸溴己新治療 COPD 療效較佳，可顯著改善肺功能，且安全性較高。推測可能是二陳湯合三子養親湯起到燥濕化痰、理氣和中宣肺之功效，促進呼吸 道內部黏稠分泌物的排除，進而改善呼吸功能。此外，本研究研究組中仍存在 5例治療無效者，原因可能為療程相對較短，對于一部分表現為不可逆性的氣管通氣功能障礙者起效較慢。同時仍有 3例出現不良反應，考慮可能是方中桔梗主升亦主降，長時間服用可能會導致體內營衛失調，引起一些消化道癥狀及皮膚反應。反復急性炎癥發作是氣道重塑的起始原因，可造成氣管上皮損傷，故炎癥反應程度也可間接反映COPD 病人氣道重塑狀態。IL-17 主要參與啟動多種機體炎性反應，是存在于炎癥早期具影響力的啟動因子，其可促進前炎性細胞因子的釋放，以影響氣管纖維結締組織的構建和平滑肌的增生，進一步加重病情。IL-33 則是通過激活 NK 細胞和氣管上皮間淋巴細胞，促使致炎細胞因子分泌，張元元等研究發現，IL-33 在哮喘模型小鼠中呈高表達，且可通過 ERK1∕2-MSK1 信號通路促進氣道重塑。脂聯素在 COPD 的發病過程中起著重要的抗炎作用，可與氣管表皮細胞及巨噬細胞產生的脂聯素受體 1 結合，抑制炎癥趨化因子的分泌，實現級聯放大效應，以發揮抗炎作用。本研究發現，治療組經治療后的IL-17、IL-33 均明顯低于對照組，而脂聯素則明顯高于對照組（

P

＜0.01），說明二陳湯合三子養親湯輔助治療能夠進一步抑制 脂聯素、IL-17、IL-33 所介導的炎癥反應激活。分析原因可能為方中橘紅、桔梗、甘草等具有較強抗炎作用，同時可起到抗變態反應、止咳及解除支氣管痙攣等多種功效。有研究發現，炎癥細胞亦可通過“呼吸爆發”釋放大量氧自由基，誘發氧化應激反應，最終造成肺泡的脂質過氧化損害，引起肺間質水腫及肺氧合功能降低，加重病情。因此，COPD 主要是因機體炎癥反應與氧化應激反應相互作用而誘發的動態病變過程。在此過程中，氧化應激作 用的對象是脂質、核酸、蛋白質，可引起三者過氧化損傷，導致細胞的凋亡。而其中蛋白質氨基酸側鏈發生氧化反應的產物是 PC，核酸中的鳥嘌呤被氧化的產物的 8-OHdG，脂質過氧化的產物是丙二醛。為了明確二陳湯合三子養親湯聯合鹽酸溴己新對 COPD 病人體內氧化應激的影響，本課題組進行對照發現，治療組經治療后的 PC、8-OHdG、丙二醛均明顯低于對照組（

P

＜0.01），證實二陳湯合三子養親湯輔助治療可顯著抑制氧化應激反應、減少氧化產物的生成并增強抗氧化能力。分析原因可能與本研究所用方劑中桔梗、茯苓、陳皮煎劑具有擴張支氣管、刺激性化痰、清除氧自由基等作用有關。COPD 病人氣道重塑狀態不僅可通過體內氧化應激反應和炎癥反應的激活程度來反映，亦可以通過激活蛋白酶及多種生長因子直接參與氣管上皮細胞的增殖、血管再生。b-FGF 是一種細胞有絲分裂原，有助于加快體內組織細胞的分化、生長、趨化，已有研究證實其通過促進肥大細胞增殖而參與氣道重塑。VEGF 系一種作用于血管內皮細胞的多功能細胞因子，其通過與受體結合 可促進巨噬細胞、肥大細胞等合成，來造成氣道重塑的進展。NGF是由支氣管肺泡巨噬細胞分泌的神經生長因子，在調控細胞增殖分化中扮演重要角色。另外，氣管平滑肌內細胞外基質的降解與合成失衡是氣道重塑的關鍵病理因素 ，多種蛋白酶指標異常表達。MMP-9 作為基質金屬蛋白酶的一種，具備分解呼吸道及肺內部結構復合物的功能，可致使肺內彈性酶活力異常升高 ，有助于氣管平滑肌細胞增殖 。TIMP-1 是 MMPs 分子的抑制劑，可抑制細胞外基質過度降解。本研究發現，治療組經治療后的 NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 均明顯低于對照組（

P

＜0.01），提示二陳湯合三子養親湯輔助治療能夠進一步抑制多種生長因子及蛋白酶激活所致的氣道重塑，這是其阻止病人病情進展的直觀證據。

綜上所述，二陳湯合三子養親湯聯合鹽酸溴己新可顯著改善氧化應激和炎癥反應對 COPD 病人肺功能的影響，并有效抑制氣道重塑，療效顯著，且安全性較高，值得臨床推廣。但本研究病例數有限，且樣本的選擇可能存在一定偏倚。