胃癌同時性肝轉移轉化治療的臨床療效

章含昀，鄒兵兵，余昌俊

[安徽醫科大學第一附屬醫院普外科(胃腸外科)，安徽 合肥 230022]

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，約占全球癌癥數量的1/4,病死率位居惡性腫瘤死亡的第三位[1]。其血行轉移常見的靶器官是肝臟[2]。根據肝轉移灶出現的時間先后，胃癌肝轉移(gastric cancer with liver metastasis，GCLM)可分成兩類，即胃癌手術前以及手術后半年內出現肝轉移灶稱為胃癌同時性肝轉移，胃癌手術半年后出現肝轉移灶稱為胃癌異時性肝轉移。以往因治療措施乏力，胃癌肝轉移患者多放棄手術干預，化療為主要治療手段，中遠期生存率非常低[3]。近年來，隨著治療模式的改變、化療藥物的更新、治療措施的多樣性及手術理念與技術的進步等，多學科診療(multi-disciplinary treatment，MDT)引領腫瘤治療工作，業已成為大多數腫瘤包括胃癌治療的新模式，為胃癌肝轉移的臨床研究提供了保證。目前，對于胃癌同時性肝轉移的患者轉化治療的研究較少[4]。本研究選取胃癌同時性肝轉移的病例，經MDT討論后,術前診斷并評估患者R0或R1切除的可能性及患者的身體狀況等，篩選出適合轉化治療的患者11例，分析其臨床治療效果；同期，選取具有手術指征的患者13例，行胃癌切除手術作為對照組。探究胃癌同時性肝轉移患者合理的治療方案，以提高此類患者的生存率，延長患者的生存期。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2015年1月～2018年1月我院24例胃癌同時性肝轉移患者的臨床資料。11例具有轉化條件的患者，經多學科診療討論后，先進行化療，然后行胃癌治愈性手術(R0或R1),術后繼續化療，設定為轉化治療組；13例具有手術指征的患者無術前化療，直接行胃癌切除術，設定為單純手術組。兩組患者共計24例，其中男20例，女4例，年齡43～71歲，平均62.2歲。兩組患者入院時的一般資料包括性別、年齡、腫瘤的部位、T分期、N分期、肝轉移灶的大小及分部等，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。本研究通過我院倫理委員會的審批，患者及家屬同意且簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

1.2納入與排除標準：納入標準：①患者年齡40～75歲，能耐受手術和化療。②術前經胃鏡活組織病理學檢查及術后病理學檢查確診為原發性進展期胃癌，根據國際抗癌聯盟(UICC)第八版腫瘤TNM分期確診為Ⅳ期[5]。③所有患者均是胃癌同時性肝轉移。④臨床病理資料完整。

排除標準：①非Ⅳ期的胃癌同時性肝轉移病例。②合并有其他腫瘤病史。③合并有重要臟器功能障礙,不能接受手術。④臨床病理資料有缺陷。⑤轉為其他的治療方案。

1.3轉化治療方案及療效評估方法

1.3.1轉化治療組11例患者轉化治療方案:①病例1～病例5共5例患者，化療方案為雷替曲塞3 mg/m2+奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，3周為1個療程，治療2～8個療程。②病例6，化療方案為奧沙利鉑l30 mg/m2+多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，3周為1個療程，4個療程后，改為奧沙利鉑l30 mg/m2，靜脈滴注，第1～14天+卡培他濱1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天，21 d為1個療程，治療3個療程。③病例7，術前8個療程化療，紫衫醇脂質體135 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第2天+雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注，3周為1個療程，2個療程后，改為奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1～14天+替吉奧40 mg/m2，口服，2次/d，21 d為1個療程，6個療程。④病例8，術前5個療程化療，靜脈滴注，伊利替康130 mg/m2，口服卡培他濱1 000 mg/m2。⑤病例9～病例11化療方案為靜脈滴注，奧沙利鉑130 mg/m2，口服卡培他濱1 000 mg/m2，21 d為1個療程，2～6個療程。根據臨床療效及患者耐受情況調整化療方案。

1.3.2化療療效評估方法:每個療程化療后的臨床治療效果，由MDT團隊專家組成員共同評估，按照RECIST 1.1標準[6]，主要通過胃鏡及增強CT影像學評價治療效果，必要時結合超聲內鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)及PET-CT檢查。療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)與疾病進展(PD)。

按Becker病理學評價標準分級[7]：1級：完全退變(1a:瘤床沒見殘余腫瘤細胞)或近完全退變(1b:瘤床殘余腫瘤細胞<10%)；2級：部分腫瘤退變(瘤床殘余腫瘤細胞>10%,<50%)；3級：微小或無退變(瘤床殘余腫瘤細胞>50%)。

1.4手術方法及術后治療：轉化治療組11例患者經2～8周期化療，MDT評估腫瘤可根治性切除后，與單純手術組患者均行胃癌D2或D2+根治術及肝部分切除術，手術方式參照日本《胃癌處理規約》(第14版)的規定[8]。

術后預防性應用抗生素，及時依據細菌檢測結果治療性使用抗生素行抗感染治療[9]。1～2 d后患者可以下床在院區適量活動。記錄患者手術時間、出血量、術后住院時間、病理分期、觀察術中及術后的并發癥。

1.5隨訪與分析：采用門診、電話、微信、QQ及信件等方式隨訪。詢問患者的生存狀況，記錄患者的腫瘤標志物、血常規、肝腎功能、CT及胃鏡等。分析患者的生存期，轉化治療患者的生存期從第一次化療之日算起，單純手術組患者的生存期從手術之日算起，結束時間為患者的死亡時間或末次隨訪時間。

1.6統計學方法：應用EXCEL表格和SPSS24.0軟件進行統計學分析，檢驗各個組別的差異顯著性，運用Kaplan-Meier法計算累積生存率，兩組患者總體生存分析比較采用Log-rank檢驗，采用COX比例風險模型進行單因素及多因素分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1轉化治療患者療效評估

2.1.1cTNM分期與pTNM分期比較：按照國際抗癌聯盟第八版臨床與病理分期：cTNM(Clinical TNM Stage)分期與pTNM(Pathological TNM Stage)分期，比較患者手術前后分期的準確性。所有病人化療前cTNM分期均為Ⅳ期，T33例，T48例；N04例，N13例，N22例，N32例。術后pTNM分期：T01例，T11例，T31例，T48例；N05例，N12例，N22例，N32例；Ⅰ期以下2例，ⅡB期2例，ⅢA期3例，ⅢB期1例，Ⅳ期3例。pTNM分期明顯低于化療前cTNM分期，降期率達72.73%(8/11)，兩者比較差異有統計學意義(P<0.05)。化療后術前增強CT下T分期的準確率為81.82%(9/11)；N分期的準確率為63.64%(7/11)。

2.1.2病理學評估緩解率與MDT評估緩解率的差異：轉化治療組11例患者化療后術前MDT療效評估：完全緩解(CR)7例，部分緩解(PR)2例，病情穩定(SD)為2例，緩解率(完全或部分緩解)為81.82%。依據2017年《NCCN指南》(第5版)[10]，化療后病理學療效評估：1級(完全緩解)4例，2級(部分緩解)5例，3級(療效較小)2例。1級和2級均為緩解，緩解率為81.82%。兩種療效評估模式比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2清掃淋巴結的數目與轉移情況分析：轉化治療組清掃淋巴結共計為231枚，其中陽性淋巴結有55枚。每例患者平均清掃淋巴結的檢獲量(21.00±10.84)枚，平均每例患者清掃的 D1站淋巴結和D2站淋巴結分別為(14.64±7.31)枚及(6.36±5.77)枚。

單純手術組清掃淋巴結總計為267枚，其中陽性淋巴結有59枚。每例患者平均清掃淋巴結數目為(20.54±7.94)枚、平均每例患者清掃的 D1站淋巴結和D2站淋巴結分別為(12.69±7.26)枚及(9.15±8.08)枚。與轉化治療組相比較，差異無統計學意義(P>0.05)。轉化治療組檢獲的淋巴結中癌細胞轉移率為23.81℅，單純手術組為22.10%，兩者比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3手術及并發癥的情況：轉化治療組：11例均順利完成手術，開腹手術10例，腹腔鏡手術1例；其中10例為根治性全胃切除+食道與空腸Roux-en-Y吻合術，1例為根治性遠端胃大部切除術+近端胃與空腸Roux-en-Y吻合術,術中食道胃吻合口或胃空腸吻合口旁均置引流管1根。9例為R0切除，2例為R1切除。手術時間為105～300 min，平均204.09 min，術中出血量為50～200 ml，平均124.54 ml。術后第1天或第2天下床活動，術后有效住院5～15 d，平均8.82 d。

單純手術組：13例均順利完成手術，開腹手術13例，10例為根治性全胃切除+食道與空腸Roux-en-Y吻合術(包括4例聯合肝轉移灶切除)，3例行根治性遠端胃大部切除術,其中2例為近端胃與空腸Roux-en-Y吻合術，1例為畢羅Ⅱ氏吻合術,術中食道胃吻合口或胃空腸(或十二指腸)吻合口旁均置引流管1根。4例為R0切除，9例為R1切除。手術時間120～435 min，平均為214.85 min，術中出血量為50～150 ml，平均為105.38 ml。術后第1天或第2天下床活動，術后住院4～12 d，平均8.46 d。

兩組患者全部痊愈，未見術后腹腔膿腫、吻合口瘺及腸梗阻等并發癥。

2.4術后化療和隨訪：全部患者手術后均行輔助化療，術后化療方案參照術前治療的療效確定，根據患者的耐受情況予以調整。轉化治療組7例患者完成4～6次化療，4例患者完成1～3次化療；單純手術組11例患者完成4～6次化療，2例患者完成2～3次化療。化療不良反應有胃腸道癥狀及周圍神經毒性反應等。24例患者全部隨訪，時間截止為2020年8月，隨訪時間為37～67個月，中位隨訪時間50個月。

2.5轉化治療組與單純手術組患者的生存情況比較：通過Kaplan-Meier法比較兩組患者的生存情況,結果顯示轉化治療組患者的生存時間要比單純手術組患者的生存時間長,轉化治療組患者的一年、二年及三年累積生存率分別為81.8%、36.4%和27.3%；單純手術組患者的一年、二年及三年累積生存率分別為69.2%、7.7%和7.7%，兩組比較差異具有統計學意義(χ2=4.971，P=0.026)。見圖1。

圖1 胃癌同時性肝轉移患者轉化治療組和單純手術組的累積生存曲線

進一步分析發現：R0切除13例患者的一年、三年累積生存率分別為92.3%、30.8%；R1切除11例患者的一年、三年累積生存率分別為54.5%、0.0%，兩組比較差異具有統計學意義(χ2=13.779，P=0.000)。見圖2。

圖2 胃癌同時性肝轉移患者R0切除和R1切除的累積生存曲線

2.6影響患者預后的單因素和多因素分析：應用COX風險比例模型對胃癌肝轉移患者的臨床病理因素包括性別、年齡、病理T分期、病理N分期、D2淋巴結、手術分組及腫瘤根治程度與預后關系進行單因素分析，結果顯示：腫瘤的T分期(≤4a/4b)、N分期(≤2/3)、D2淋巴結(陰性/陽性)、手術分組(轉化治療組/單純手術組)及腫瘤根治程度(R0/R1)是影響胃癌肝轉移患者預后的相關因素(P<0.05)。見表2。

表2 總生存期的單因素分析

為了排除各客觀因素之間彼此相互影響，將上述單因素分析中有顯著性差異的變量進行多因素分析，結果顯示：胃癌肝轉移患者的手術根治程度為R1是患者預后不良的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 總生存期的多因素分析

3 討論

胃癌同時性肝轉移轉化治療的適應證，術前評估轉化的條件和手術的時機，MDT顯得特別重要，尤其是在精準判斷胃癌同時性肝轉移患者轉化治療后的最佳手術時機方面。本研究結果顯示，胃癌同時性肝轉移患者化療后臨床評判患者T分期與N分期準確率，結果是T分期為81.82%，N分期為63.64%，準確率的結果與文獻報道相似[11]。T分期主要受化療所致的病灶炎性反應的影響，易導致過度分期。N分期受淋巴結的大小評判標準及顯微鏡下實際淋巴結轉移數目的干擾，多容易出現分期診斷不足。胃癌同時性肝轉移的患者經化療后，術前MDT分期與術后病理分期，差異無統計學意義，但術前臨床評判病灶完全緩解并不等同于術后病理學上的完全緩解(1級)，胃癌肝轉移病灶的緩解程度難以精準判斷，因此，更需要進行MDT討論，以提高化療后分期的準確率及決策能力。

本研究單因素及多因素分析顯示，病理T分期與N分期、轉化治療及R0切除對改善患者預后意義顯著，手術根治度(R0/R1)是影響患者預后的獨立重要因素，與文獻報道相近[12-14]。本研究單因素分析顯示，D2淋巴結陰性是患者預后改善的重要因素，淋巴結清掃的合適范圍為D2淋巴結清掃，與文獻報道一致[15]。淋巴結清掃范圍在臨床上要結合化療的緩解度及并發癥等評判，力爭達到D2或D2+的效果,以改善患者預后。

胃癌同時性肝轉移患者術前應用何種化療藥，單用或是聯合應用，幾個療程，目前并沒有定論[16-18]。有研究認為[19]，針對Ⅳ期胃癌主張聯合應用以氟尿嘧啶為基礎的聯合鉑類的化療方案，術前應用2～4個療程。隨著化療藥物卡培他濱、多西他賽、雷替曲塞等出現，給胃癌同時性肝轉移患者提供了較多轉化治療方案和模式的選擇。本研究首次采用化療方案為奧沙利鉑、多西他賽、雷替曲塞、卡培他濱、5-氟尿嘧啶、S-1(替加氟、奧替拉西鉀、吉美嘧啶復合制劑)等藥物中的兩種或3種藥物組合化療，2個療程以上。化療安全、有效，化療不良反應主要為Ⅱ度～Ⅲ度的胃腸道毒性，Ⅰ度～Ⅲ度的骨髓抑制毒性，0度～Ⅲ度的外周神經毒性等。術前長療程的組合化療方案，與最近Tsunematsu等報道1例術前18個長療程方案(S-1+順鉑)取得完全緩解[20]類似。本研究結果顯示，術前化療方案及療程，應依據MDT評估患者化療的緩解效果、每位患者對化療的不良反應及患者對化療的依從性等，遵循個體化原則，及時地調整化療方案和療程，若病情容許，術前盡可能完成較多的化療周期數，以期望達到病理學上完全緩解，提高轉化治療的效果。

有學者報道[21]，對20例GCLM患者行術前化療2個周期，方案為多西他賽聯合順鉑與5-氟尿嘧啶，或S-1聯合順鉑；患者行根治性手術后繼續行術后肝動脈灌注化療，中位生存時間(MST)為22.3(4～48)個月。該研究中94例未行根治性切除手術的GCLM患者，中位生存時間(MST)為5.5(0.5～21)個月。本研究轉化治療組患者的中位生存時間(MST)為23.0(5～50)個月，單純手術組患者的中位生存時間(MST)為13.0(4～39)個月。上述研究結果顯示胃癌同時性肝轉移患者可以從術前轉化治療中獲得生存受益。

誠然，本研究還有不足之處。目前胃癌同時性肝轉移患者外科手術與全身化療聯合治療還沒有統一的標準與規范，方案中化療藥物的選擇、劑量及作用時間仍有待進一步探索；本研究樣本量較小，轉化治療的療效評價還有待大樣本臨床隨機對照試驗的進一步驗證。