低分子肝素聯(lián)合血必凈注射液對重癥急性胰腺炎患者IL-6、P-選擇素、D-二聚體的影響及臨床意義

廖東平，張 霓，伍文才，陳 欣，成正軍，李春燕

(重慶市九龍坡區(qū)第二人民醫(yī)院消化疾病診療中心，重慶 400052)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)約占急性胰腺炎(AP)的5%～10%，病情危重，治療棘手，死亡率為15%～39%[1]。微循環(huán)障礙與炎性因子釋放主導(dǎo)著疾病的病理生理過程，早期抑制凝血系統(tǒng)的異常激活，改善微循環(huán)障礙，抑制全身炎性反應(yīng)，從而延緩病情加重，提高臨床療效[2]。有研究表明，低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治療SAP可以改善患者胰腺微循環(huán)障礙[3]。血必凈可降低膿毒血癥及SAP患者的炎性反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮功能及改善患者的凝血功能[4]。本文通過檢測觀察組及對照組治療前1天及治療后7天血漿中IL-6、P-選擇素、D-二聚體水平，同時觀察CRP、PCT、APACHEⅡ總分、臨床癥狀及體征復(fù)常時間、ICU治療時間、總住院天數(shù)及總有效率的差異等，探討皮下注射LMWP聯(lián)合靜脈應(yīng)用血必凈注射液對重癥急性胰腺炎患者的臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2017年1月～2019年12月在我院收治的SAP患者56例，診斷符合2019年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺病學(xué)組制定的中國急性胰腺炎診治指南中SAP標(biāo)準(zhǔn)[5]，隨機(jī)分為對照組和觀察組。對照組男16例，女12例，平均年齡(50.0±12.3)歲，治療組男18例，女10例，平均年齡(47.9±13.6)歲；兩組患者年齡性別項評分相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：有出血性疾病及凝血機(jī)制障礙的病史；無法控制的活動性出血或外傷及手術(shù)后的滲血；有亞急性感染性心內(nèi)膜炎、消化道潰瘍、活動性結(jié)核或腫瘤病史；嚴(yán)重肝腎功能不全；入院后早期行連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)并體外抗凝；已有血栓形成需抗凝或溶栓治療；對藥物過敏者。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2治療方法：兩組患者入院后均給予常規(guī)治療[5]，對照組患者予低分子肝素LMWP(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格為0.4 ml:4100AXaIU*2支/盒)5 000 U/d皮下注射，2次/d，每次注射間隔時間>12 h，連續(xù)應(yīng)用7 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上靜脈應(yīng)用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格為10 ml/支)50 ml，溶于100 ml 0.9%Nacl注射液中，靜脈滴注，每12小時/1次，持續(xù)用藥7 d。

1.3觀察指標(biāo):①所有患者于入院當(dāng)天和治療后7 d空腹抽取肝素抗凝靜脈血5 ml，離心后取血清凍于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?，采用酶?lián)免疫吸附法(ELISA)方法測定患者 IL-6、P-選擇素和D-二聚體濃度水平，所有檢測均嚴(yán)格按說明書進(jìn)行；②比較兩組患者 CRP、PCT、APACHE總分；③臨床癥狀及體征觀察指標(biāo)：觀察兩組腹痛消失、腸道功能恢復(fù)(具有以下指標(biāo)認(rèn)為腸道功能恢復(fù):腸鳴音>5次/min，肛門排氣和腹脹明顯緩解[6])、體溫恢復(fù)正常、ICU治療時間及總住院時間；④臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)：臨床療效分為顯效、有效、無效。顯效：腹部癥狀體征完全消失，且血淀粉酶恢復(fù)至正常水平；有效：通過 CT檢查胰周滲出與胰腺水腫均有所改善，腹部癥狀部分緩解；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀無改善[7]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1兩組血漿IL-6、P-選擇素與D-二聚體水平比較：治療前1 d，兩組血漿IL-6、P-選擇素、D-二聚體水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組第7天血漿IL-6、P-選擇素、D-二聚體水平較對照組及治療前1 d明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血漿IL-6、P-選擇素、D-二聚體水平比較

2.2兩組CRP、PCT、APACHEⅡ總分比較：觀察組第7天 CRP、PCT較對照組及治療前1 d明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，APACHEⅡ總分明顯低于治療前1 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組CRP、PCT、APACHEⅡ總分比較

2.3兩組臨床癥狀及體征恢復(fù)正常、ICU治療時間及總住院時間比較，見表3。觀察組腹痛及體溫恢復(fù)正常時間短與對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組腸道功能恢復(fù)時間(4.72±0.82)d，短于對照組(6.42±1.17)d，兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組ICU治療天數(shù)(9.97±3.54)d，短于對照組(12.54±5.69)d，兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組總住院天數(shù)(20.81±6.14)d，短于對照組(24.13±8.16)d，兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組治療后臨床癥狀及體征恢復(fù)正常、ICU治療時間及總住院時間比較

2.4臨床療效比較：兩組均無死亡病例。觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療臨床療效比較[例(%)]

3 討論

SAP早期，大量炎性介質(zhì)釋放入血，激活凝血系統(tǒng)，抑制抗凝系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)，微血栓形成；反之，活化的凝血系統(tǒng)促進(jìn)全身炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重，更多的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放入血；胰腺微循環(huán)障在SAP發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[2,8]。因此，對SAP患者的治療，在早期除了快速對其進(jìn)行充分液體復(fù)蘇和抗感染等治療[5]，同時不能忽略了抗凝的運(yùn)用。有研究表明，預(yù)防性使用或給予治療劑量的LMWP抗凝，可以改善AP患者的凝血功能及預(yù)后[9-10]。血必凈注射液是一種中藥復(fù)方制劑，其具有拮抗內(nèi)毒素、抗炎性反應(yīng)、抗氧化以及改善微循環(huán)等多種功能[11-13]。

IL-6作為SAP病程進(jìn)展中的重要促炎因子，與病情進(jìn)展程度密切相關(guān)[14-15]。P-選擇素在血栓的形成中起重要的作用，同時P-選擇素對中性粒細(xì)胞具有趨化作用，并可釋放一些炎性反應(yīng)介質(zhì)擴(kuò)大機(jī)體的炎性反應(yīng)[16-17]。D-二聚體升高提示形成血栓或微血栓，可反應(yīng)胰腺微循環(huán)障礙。D-二聚體也可促進(jìn)局部炎性細(xì)胞合成并釋放某些細(xì)胞因子，從而加重病情[18]。在本組研究中，治療后觀察組IL-6、P-選擇素、D-二聚體、CRP及PCT水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示SAP患者聯(lián)用LMWP及血必凈注射液可進(jìn)一步改善患者的炎性反應(yīng)和微循環(huán)障礙。分析原因可能是：①LMWP可延長反映外源性凝血途徑的凝血指標(biāo)凝血酶原時間，降低D-二聚體水平，同時可降低炎性介質(zhì)水平，如IL-6，有效改善炎性反應(yīng)，并減輕胰腺組織的壞死[2,19-20]。②血必凈注射液主要成分為丹參、當(dāng)歸、川芎、紅花、赤芍等活血化瘀藥。其中丹參、赤芍及紅花具有改善壞死區(qū)域微循環(huán)、增加血流量的功效，在胰腺炎發(fā)作時有效保護(hù)胰腺，減弱毛細(xì)血管通透性，清理自由基，使炎性滲出有所減少。川芎嗪能夠促使紅細(xì)胞變形性的改善，抑制血小板的過度聚集，當(dāng)組織出現(xiàn)缺氧時能夠促使鈣離子內(nèi)流，擴(kuò)張血管[11-13,21-22]。③血必凈注射液與LMWP聯(lián)合用藥，兩者治療SAP的作用點不同，在微循環(huán)障礙及炎性反應(yīng)過程中進(jìn)行多靶點阻斷，二者的優(yōu)勢得以結(jié)合，既可抑制改善、甚至是清除微循環(huán)障礙，又可降低炎性反應(yīng)[11,19]，而且血必凈注射液還能夠提高白細(xì)胞吞噬能力，增加網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吸附能力，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，加快疾病的恢復(fù)，縮短住院時間[22-23]。

因此，SAP患者在LMWP的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液可以明顯降低血漿IL-6、P-選擇素、D-二聚體水平，進(jìn)一步減輕微循環(huán)障礙和炎性反應(yīng)，從而改善患者的臨床結(jié)果，提高治療的有效率，使臨床療效更顯著，值得在臨床推廣。