宮頸癌患者血清中1,25-二羥維生素D3 表達與患者預后的關系

周勇 邱浩

（福建省福州市羅源縣醫院檢驗科 羅源 350699）

宮頸癌的臨床發病及死亡率均較高，嚴重危害女性健康[1]。近年來的流行病學調查研究顯示，宮頸癌為臨床常見惡性腫瘤，其發病率、死亡率均逐年增加，嚴重影響患者的生命健康。目前，臨床對宮頸癌的病理機制尚未完全明確。臨床研究表明，1,25-二羥維生素D3[1,25-（OH）2D3]為維生素D3的一種活性形式，其與維生素D 受體結合，可發揮自分泌和旁分泌作用，調控機體免疫功能、細胞生長等[2]。相關研究表明，1,25-（OH）2D3可通過參與腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡、血管生成等過程來發揮抗癌作用[3]，對結腸癌[4]、胰腺癌[5]、頭頸部鱗癌[6]等細胞系均有抑制作用。本研究通過分析血清1,25-（OH）2D3與宮頸癌臨床病理特征的相關性，揭示1,25-（OH）2D3在宮頸癌進展過程中的作用機制。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2019 年 1 月至 2021 年 1 月收治的110 例宮頸癌患者為研究對象，其中年齡34~71 歲，平均年齡（52.39±5.49）歲；絕經 57 例。另選取同期于我院就診的宮頸上皮內瘤變患者100 例及體檢健康女性100 例作為對照。宮頸上皮內瘤變組年齡 33~74 歲，平均年齡（53.46±3.37）歲；絕經46 例。健康對照組年齡31~72 歲，平均年齡（52.77±4.09）歲；絕經51 例。三組研究對象年齡、絕經情況比較無顯著性差異（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（編號：2019-B125）。

1.2 納入標準及排除標準

1.2.1 納入標準 宮頸癌患者符合宮頸癌診斷標準[7]，均為初次確診；入組前均未接受放化療治療；宮頸上皮內瘤變患者均經術后病理診斷。

1.2.2 排除標準 入組前接受維生素D 及相關藥物治療者；服用影響維生素D 代謝的藥物者；合并其他腫瘤者。

1.3 研究方法 采集所有研究對象清晨空腹肘靜脈血5 ml，以3 000 r/min 離心10 min，樣本無黃疸、無溶血、無脂血。取血清1 ml 于帶蓋尖底凍存管，同時編號，在-80℃冰箱凍存。標本達到預期收集例數時，同時取出解凍并恢復到室溫，在分析前僅融化樣本1次。對2 年來收集的三組血清同時進行1,25-（OH）2D3水平同時測定。應用ELISA 法（試劑盒廠商：北京綠源博德生物；試劑盒批號：180623）檢測患者血清中1,25-（OH）2D3含量。采用多功能酶標儀（儀器廠商：美國BioTek 公司，儀器型號：Synergy2）檢測樣本OD值，并計算1,25-（OH）2D3濃度。當血清1,25-（OH）2D3濃度≤20 μg/L 時定義為缺乏維生素D[8]。

1.4 統計學方法 數據處理采用SPSS21.0 統計學軟件，計量資料以（）表示，采用t檢驗，多組比較進行方差分析，計數資料用%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 1,25-（OH）2D3水平比較 三組血清1,25-（OH）2D3水平比較差異顯著（F=3.965，P＜0.05）；宮頸癌組患者血清 1,25-（OH）2D3水平為（22.84±3.35） μg/L，明顯低于宮頸上皮內瘤變組的（31.72±3.89） μg/L及 健 康 對 照 組 的 （33.02 ±5.68） μg/L（t=17.768/15.988，P＜0.001）；宮頸上皮內瘤變組與健康對照組患者血清1,25-（OH）2D3水平比較無顯著性差異（t=1.888，P＞0.05）。見圖 1。

圖1 各組血清 1,25-（OH）2D3 水平

2.2 1,25-（OH）2D3表達與宮頸癌臨床特征關系分析 高臨床分期、發生淋巴結轉移、出現遠端轉移的宮頸癌患者血清1,25-（OH）2D3水平較低（P＜0.001）；血清 1,25-（OH）2D3表達與患者年齡、腫瘤大小、月經情況、臨床病理分型、腫瘤分化程度等不存在明顯相關性（P＞0.05）。見表1。

表1 1,25-（OH）2D3 表達與宮頸癌患者臨床特征的關系（）

表1 1,25-（OH）2D3 表達與宮頸癌患者臨床特征的關系（）

指標n1,25-（OH）2D3（μg/L） t/F P年齡1.2070.230腫瘤大小1.4430.152月經情況1.7010.092臨床病理分型0.6150.363 TNM 分期≥60 歲＜60 歲＜2 cm≥2 cm已絕經未絕經腺癌鱗癌腺鱗癌Ⅰ期~Ⅱ期Ⅲ期~Ⅳ期5.5070.000淋巴結轉移 有無4.2680.000腫瘤分化程度 中低分化高分化1.6420.103遠端轉移 有無48 62 59 51 57 53 22 81 7 61 49 43 67 45 65 21 89 22.17±3.43 23.06±4.12 23.23±4.49 22.09±3.67 21.89±2.94 23.05±4.15 22.76±4.32 21.93±3.15 23.14±5.29 25.14±6.34 19.77±2.81 20.53±3.15 25.86±7.78 21.75±2.96 23.08±4.84 20.14±2.28 24.76±5.53 3.7430.000

2.3 預后分析 在110 例宮頸癌患者中，維生素D缺乏患者有76 例（69.09%），其血清1,25-（OH）2D3平均濃度為（18.93±2.71）μg/L，無進展生存期為7個月（95%CI 為5.65~9.07 個月），中位生存期為10個月（95%CI 為 6.52~13.17 個月）；維生素 D 正常患者有 34 例（30.91%），其血清 1,25-（OH）2D3平均濃度為（27.62±4.97）μg/L，無進展生存期為 15 個月（95%CI 為 12.76~19.88 個月），中位生存期為 19 個月（95%CI 為14.28~22.63 個月）。兩組無進展生存期、中位生存期比較差異顯著（P＜0.05）。見圖2~3。

圖2 維生素D 缺乏組與正常組無進展生存期

圖3 維生素D 缺乏組與正常組的中位生存期

3 討論

宮頸癌的發病率逐年升高，且呈年輕化趨勢，患者術后仍存在較高的復發風險，嚴重影響預后。有研究顯示，機體缺乏維生素D3可誘發惡性腫瘤、心血管疾病、糖尿病等多種疾病[9]。機體中維生素D3具有多種活性形式，其中1,25-（OH）2D3為維生素D3的一種重要活性形式，可促進骨骼生長及鈣化，機體磷、鈣、微量元素等的吸收[10]。1,25-（OH）2D3可在機體免疫調節、腫瘤細胞調控等方面發揮積極作用，通過參與肝癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞系的增殖、分化、凋亡、血管生成的調控過程來抑制腫瘤生長，聯合化療可增強多種惡性腫瘤的治療效果[11]。另有研究表明，維生素D 類似物可通過與胰腺星型細胞表面的維生素D 受體相互作用抑制細胞基質分泌，有效改變腫瘤細胞周圍的微環境，發揮抗癌作用[12]。本研究結果表明，宮頸癌組患者血清1,25-（OH）2D3含量明顯低于宮頸上皮內瘤變組及健康對照組。說明1,25-（OH）2D3水平與宮頸癌的發生有一定關系。鄭倩等[13]研究提示，甲狀腺癌患者血清1,25-（OH）2D3水平較低，且其表達與甲狀腺癌病理類型、TNM 分期有關。白娜等[14]研究發現，1,25-（OH）2D3在原發性肝癌患者血清中呈低表達，其濃度與淋巴結轉移、臨床分期相關。由此說明，1,25-（OH）2D3在惡性腫瘤中表達較低，推測上調1,25-（OH）2D3水平有可能抑制惡性腫瘤進展。

由以上數據可以得知，Ⅲ~Ⅳ期宮頸癌患者血清1,25-（OH）2D3水平明顯低于Ⅰ~Ⅱ期患者，發生淋巴結轉移及遠端轉移的宮頸癌患者血清1,25-（OH）2D3水平明顯降低。說明血清1,25-（OH）2D3水平可能與宮頸癌的臨床分期、淋巴結轉移、遠端轉移具有一定的關系，在宮頸癌進展過程中發揮某種調控作用。此外，本研究結果表明，血清 1,25-（OH）2D3表達與年齡、腫瘤大小、月經情況、臨床病理分型、腫瘤分化程度不存在明顯相關性。究其原因可能是由于腫瘤異質性影響1,25-（OH）2D3水平。劉華等[15]研究表明，1,25-（OH）2D3可通過抑制信號通路誘導卵巢癌細胞自噬和凋亡，這為卵巢癌的臨床治療提供了依據。

既往研究顯示，1,25-（OH）2D3的低表達與腫瘤惡性程度相關，提高1,25-（OH）2D3水平有利于改善腫瘤患者預后[16]。本研究結果顯示，維生素D 缺乏患者血清 1,25-（OH）2D3平均濃度為（18.93±2.71）μg/L，無進展生存期為 7 個月（95%CI 為 5.65~9.07個月），中位生存期為10 個月（95%CI 為6.52~13.17個月）；維生素D 正常患者血清1,25-（OH）2D3平均濃度為（27.62±4.97）μg/L，無進展生存期為 15 個月（95%CI 為 12.76~19.88 個月），中位生存期為 19個月（95%CI 為14.28~22.63 個月）。說明宮頸癌患者血清1,25-（OH）2D3水平越低，其無進展生存期及中位生存期越短，血清1,25-（OH）2D3含量與宮頸癌患者預后存在相關性，1,25-（OH）2D3可能是宮頸癌的新治療靶點，通過提高宮頸癌患者血清1,25-（OH）2D3含量或許能夠改善其預后。

綜上所述，宮頸癌患者血清1,25-（OH）2D3呈低表達，其與宮頸癌的發生、進展及患者預后有關，深入探討1,25-（OH）2D3與宮頸癌發生、進展的相關性及生物學機制，有利于輔助臨床治療，增強臨床療效，改善患者預后。