支架內再狹窄治療的研究進展

劉煥龍 程飛

（1 廣東醫科大學2020 級碩士研究生 東莞 523326；2 廣東省東莞市松山湖中心醫院心血管內科二區 東莞 523326）

心血管疾病是導致全球第一大死因的疾病。冠狀動脈疾病在心血管疾病致死病因中占比最高，每年導致全球約720 萬人死亡[1]，而我國冠心病現有患病人數＞1 100 萬。經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療冠心病有效且常用的方式。雖然PCI 臨床應用明顯減少了急性心肌梗死和冠心病死亡率并改善患者臨床癥狀，但是術后支架內再狹窄（ISR）是后期PCI 術后并發癥發生的主要原因之一，也是介入領域的難題。而臨床ISR 與急性心肌梗死的發生密切相關，5%~10%的病例發生急性心肌梗死。另外，與新發狹窄相比，ISR 患者更容易出現不穩定型心絞痛癥狀[2]。ISR 導致的主要心血管不良事件極大限制了PCI 治療的有效性。因此，ISR 治療方式的選擇對介入心臟病學家來說是重要的挑戰，具有改善患者預后以及降低發病率和死亡率的臨床意義。現綜述如下：

1 ISR 的定義及類型

在血管造影下發現管腔直徑先前支架區域內或緊鄰之前支架區域的狹窄超過50%為ISR[3]。根據血管造影顯示冠脈再狹窄的長度和植入支架長度的關系，目前主要采用Mehran 分型[4]，將裸金屬支架內再狹窄（BMS-ISR）分為4 種類型：局限型（狹窄長度＜10 mm）；彌漫型（狹窄長度＞10 mm），再狹窄局限于支架內；增殖型（狹窄長度＞10 mm），并累及支架一端或兩端；完全閉塞型。這種基于BMS 重復血運重建的預后預測因子的分類模式與藥物洗脫支架內再狹窄（DES-ISR）的相關性較低。而Waksman ISR 分類根據DES-ISR 的發病機制分為：機械型（Ⅰ型），其中機械型分為膨脹不足（ⅠA 型）和支架斷裂（ⅠB 型）；生物型（Ⅱ型）：內膜增生型（ⅡA 型），新動脈粥樣硬化非鈣化（ⅡB 型），新動脈粥樣硬化合并鈣化（ⅡC 型）；混合型（Ⅲ型）：合并機械性和生物型；慢性完全閉塞（Ⅳ型）：初次使用＞2 個支架治療的DES-ISR 病變（Ⅴ型）[5]。并提出相應的治療方案。這種分類依賴血管內成像，血管內成像是唯一可以確定病變部位支架層數的影像技術。

2 ISR 的機制

2.1 平滑肌細胞與外基質 平滑肌細胞（Smooth Muscle Cells, SMC）與外基質（Extracellular Matrix,ECM）是新生內膜組織的主要組成部分，在初始階段，支架表面被一層血栓覆蓋，平滑肌細胞在此不斷增殖，并向周圍組織分泌外基質，在轉化生長因子β1（TGF-β1）的刺激下，蛋白多糖、彈性蛋白和Ⅰ型膠原等蛋白質的合成增加，導致基質穩態破壞，并且現有內膜損傷的再損傷又會刺激SMC 短暫的增殖反應[6]。在晚期，SMC 的復制趨于終止，轉化為穩定階段。細胞死亡后，耗盡的區域增加，ECM 開始積聚并填補耗盡區域。SMC 過度增殖可能是導致早期ISR的因素，而ECM 重塑是導致晚期ISR 的關鍵因素。SMC 及巨噬細胞在細胞因子的刺激下趨附在ECM上增殖，并通過分泌透明質酸和蛋白聚糖，將ECM中纖維蛋白穩定交聯起來，在ISR 的晚期，原有基質降解，新的基質形成，促進膠原纖維機化與重排，進一步加重了ISR 的嚴重程度[7]。

2.2 炎癥反應 支架植入后，血小板和纖維蛋白直接沉積在支架表面，白細胞通過白細胞受體P-選擇素糖蛋白配體-1 與血小板P-選擇素的結合在血小板上滾動。當白細胞整合素Mac-1 結合血小板糖蛋白Ⅰbα 或Ⅱb/Ⅲa 的纖維蛋白原時，滾動白細胞停止并牢固附著在黏附的血小板上[8]。另外，血小板與中性粒細胞結合通過誘導中性粒細胞活化，上調細胞黏附分子表達以及產生促進整合素激活和趨化因子合成的信號來增強炎癥反應。生長因子[即血管內皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子（IGF）和TGF-β]隨后從激活的炎癥細胞中分泌，之后血小板和平滑肌細胞進一步模擬新生內膜增生[9]。雖然內膜增生通過化學趨化因子白細胞介素-8（IL-8）的驅動下，成為隔離炎癥細胞的屏障，但是細胞仍可緩慢滲透新生內膜，逐漸演變成慢性炎癥，在晚期復雜的ECM 成分會增強炎癥反應，從而增加ISR 的發生率。

2.3 新生動脈粥樣硬化 由于支架的植入，內皮細胞的生理屏障功能因細胞連接的改變而受損，有利于脂蛋白在內皮下區域內的遷移，從而導致新生動脈粥樣硬化（NA）的形成。NA 早期病變發生于管腔表面及支柱周圍區域，在此聚集富含脂質的泡沫巨噬細胞，隨后泡沫巨噬細胞積聚誘導形成纖維動脈粥樣硬化斑塊，可進一步發展為薄帽狀纖維動脈粥樣硬化[10]。NA 的形成與原動脈粥樣硬化組織之間無聯系[11]。另外，NA 破裂后，發生出血及纖維蛋白聚集，引起急性血栓形成，血栓可繼續發生炎癥反應、平滑肌細胞浸潤、蛋白多糖和膠原基質沉積，進而產生ISR。根據不同支架植入的情況，BMS 相關NA 的主要特征是血管平滑肌細胞（VSMC）增殖并凋亡引起的鈣化，而DES 相關NA 的特征是纖維蛋白鈣化[12]。DES 聚合物還可以誘導慢性炎癥，其特征是淋巴細胞、巨噬細胞和巨細胞浸潤，促進NA 的發育[13]。

3 ISR 的治療選擇

3.1 普通球囊血管成形術 普通球囊血管成形術（Balloon Angioplasty,BA）是最早用于治療冠狀動脈ISR 的技術之一。然而，該手術術后引發邊緣相關的并發癥和ISR 的復發率高達50%[14]。在支架與固有血管直徑大小不匹配時，BA 技術通過軸向和縱向對組織擴張，形成短時間的血管造影結果改善。管腔直徑越小，使用BA 的治療受益越大。盡管短期內血管造影結果會有改善，但因為血管組織順應性，血管組織通常BA 結束后幾分鐘內恢復，因此不建議單獨使用BA 治療ISR，除非是因局部擴張不足而出現的ISR[15]。另外，BA 增加了血流改善局部缺血情況，即狹窄部位擴張時，也同時有發生支架邊緣損傷及相關并發癥或球囊滑脫的風險。

3.2 冠狀動脈切除術 冠狀動脈切除術（Coronary Atherectomy,CA）包括旋轉電切術和激光電切術，通過切割或去除非彈性斑塊、鈣化和動脈粥樣硬化表面，同時保留健康組織，從而改善管腔尺寸[16]。CA 技術是去除冠脈血管嚴重鈣化病變的最佳選擇，以便于球囊更好的擴張血管。另外，經過CA 處理后，只需進行溫和的球囊擴張，即可避免額外的血管壁損傷，從而避免引發嚴重的復發性增殖反應。在因向心鈣化使局部支架擴張不足而導致ISR 的情況下，準分子激光冠狀動脈切除術聯合動脈內對比劑注射可有效增加管腔增益并最大化支架橫截面積[17]。對于未充分擴張的支架預處理或鈣化病變的ISR，冠狀動脈切除術可以顯著改善冠狀動脈ISR 的預后。該項技術主要用于為藥物涂層球囊（Drug Coated Balloons,DCB）或DES 治療之前病灶制備的輔助處理，但由于該技術可能會導致血管穿孔的風險，治療效果取決于操作員的手術水平。

3.3 血管近距離放射治療 近距離放射治療（Vascular Brachytherapy,VBT）通過放置在ISR 病變附近的放射源進行冠狀動脈內放射治療，通過抑制細胞增殖和促進有絲分裂細胞凋亡，目的是抑制已建立的ISR 區域內的新組織生長，降低ISR 的發生率[18]。當放射治療不充分，即低估病變長度和輻射劑量不足，則容易導致邊緣再狹窄。Megaly 等[19]學者認為，相較于BA 和CA，VBT 更有效地防止ISR進展和改善臨床結果，但由于程序的復雜性較高以及輻射防護和輻射劑量的問題，該技術未臨床普及使用。VBT 主要用于難治性ISR，例如，當存在多層支架時并發ISR 時，應考慮使用VBT。必要時可重復使用VBT 治療，但每次使用需間隔12 個月。而且經過VBT 治療后，患者內皮化延遲，應維持終身抗血小板聚集治療。盡管該項技術因為存在諸多不足導致未普及使用，但隨著技術的更新，VBT 也許在將來能成為一種高效安全的治療方式。

3.4 藥物涂層球囊 DCB 可以在一次充氣的情況下提供高達80%的藥物，將抗增殖藥物輸送到ISR區域而不留下額外一層支架支柱，從而潛在地降低支架血栓形成和復發性再狹窄的風險[20]。對比重復支架植入，DCB 無支架金屬殘留及金屬分布不均，避免了內皮炎癥的發生。另外一項多中心前瞻性研究中，對 1 523 例 DES-ISR 或 BMS-ISR 患者的DCB 和DES 進行了比較得出，DCB 可顯著改善血管造影晚期丟失[21]。來自現有隨機臨床試驗的數據表明，在 BMS-ISR 或 DES-ISR 患者中，DCB 療效優于BA，與第一代DES 相似。目前對于多金屬層、大的分支開口病變處發生ISR 的患者以及長期接受雙重抗血小板聚集治療的高風險患者，第二代DCB 治療效果可能優于DES。但對于支架斷裂或支架邊緣外再狹窄的患者以及病變預處理后結果不佳的患者，DES 可能優于 DCB。

3.5 切割球囊血管成形術 切割球囊血管成形術（Cutting Balloon Angioplasty,CBA）通過在靶斑塊內創建縱向切口，從而阻斷新生內膜的彈性和纖維成分，將球囊與切口結合，從而在血管成形術中更好地固定球囊，但也增加了血管損傷甚至穿孔的風險[3]。另外，切割球囊在術前形成與病變相對應形狀，以便更好地擠壓組織，并以較小的力量擴張目標血管，以降低新增殖反應和ISR 的風險。與BA 相比，CBA使用更少的球囊與額外支架，增加更大的管腔空間，并降低球囊滑脫的發生率[22]，但在改善血管造影狹窄或臨床事件發生率方面，CBA 并未展現更好的療效。在一項CBA 與DCB 聯合治療的回顧性研究中發現[23]，CBA 加 DCB 治療后與單用 DCB 治療后的臨床結局和重復靶病變血運重建發生率相似。但CBA 加DCB 組TLR 發生率較低，這也許是得益于CBA 球囊擴張及對血管斑塊的處理。CBA 聯合DCB 治療仍需要更多的研究，比如前瞻性研究，進一步評估臨床療效。

3.6 裸金屬支架重復植入 與BA 相比，裸金屬支架（Bare Metal Stents,BMS）重復植入更易產生血管壁損傷并引起相應的炎癥反應及內膜增生，但它引起再狹窄的風險卻低于BA。重復支架置入可消除BA 引起的早期管腔丟失現象，維持管腔空間增益效果，但兩層新重疊的支架將面臨相同的結局，即新內膜組織生長和隨后的管腔丟失。對比BA 治療的患者，應用BMS 治療患者的血管造影結果明顯更好，但兩者的再狹窄復發率都很高，并且最小管腔直徑和狹窄百分比相似。而且相較于其他治療方式，BMS 引起ISR 及其他心血管不良事件的概率更高，已經被臨床淘汰。

3.7 藥物洗脫支架重復植入 藥物洗脫支架（Drug-eluting Stents,DES）的發展徹底改變了介入心臟病學的領域。DES 通過提供抗增殖藥物來抑制平滑肌細胞的異常增殖[24]，從而顯著降低ISR 的風險。相較于BMS，DES 支架支柱更薄，而且在支架的兼容性、抗輻射性、徑向強度等方面更為優越，但引起邊緣剝離或支架斷裂的風險也更大，因此建議常規冠狀動脈內成像（OCT）指導治療[25]。對比VBT、BA、BMS 等治療方式，DES 引起再狹窄率較低，是目前臨床上治療ISR 最有效的方法。但它潛在問題的是植入了另一層支架，如果發生ISR，遺留的支架將加重隨后治療的難度。

3.7.1 第一代藥物洗脫支架 對于第一代藥物洗脫支架（1G DES），最具代表性的支架包括紫杉醇支架和西羅莫司支架。1G DES 的設計強調藥物和聚合物基質之間的兼容性、洗脫時間和釋放動力學。通過用鈷鉻合金或鉑鈷合金替代不銹鋼，使支架厚度更薄，強度和放射不透明度得到改善[26]。在一項德國雙中心試驗中，300 名患者被隨機分配到西羅莫司DES（PES）、紫杉醇 DES（SES）或 BA 治療組。與 BA組（44.6%）相比，PES 組（14.3%）和 SES 組（21.7%）的再狹窄復發率顯著降低。與SES 組的患者相比，PES 組的患者的血管造影再狹窄率和靶血管血運重建率較低[27]。盡管1G DES 極大改善臨床預后，但由于其血液相容性差，內皮層愈合延遲，在廣泛的臨床植入后，依然出現了嚴重的缺陷，主要為早期（＜4周）、晚期藥物釋放失控（≥1 年）和極晚期（≥12 年）血栓形成[28]。

3.7.2 第二代藥物洗脫支架 在第二代DES（2G DES） 中應用最廣泛的是依維莫司洗脫支架（Everolimus DES,EES），與 1G DES 相比，它們不僅擁有1G DES 金屬優點，而且還具有更強抗增殖藥效，具有更長的藥物洗脫時間和穩定的釋放行為，顯著降低支架血栓形成風險[29]，但2G DES 患者極晚期（≥2 年）支架內血栓形成（VLST）的風險仍高。RIBS-Ⅴ和RIBS-Ⅳ試驗、許多網絡薈萃分析表明EES 在治療 ISR 方面優于 SES 和 PES[30]。甚至，歐洲心臟病學會指南認為，2G DES 和DCB 是ISR（Ⅰ級，A 級）的最佳選擇[31]。

3.7.3 第三代藥物洗脫支架 為降低第一代和第二代VLST 風險，第三代藥物洗脫支架采用可生物降解聚合物涂層。該涂層在早期和中期為藥物洗脫提供控制釋放基質，而藥物洗脫在植入后期降解。但目前一項對左主干冠狀動脈進行的隨訪臨床研究未發現2G DES 和3G DES 在靶血管衰竭和其他不良心臟事件風險方面有任何顯著差異[32]。第三代藥物洗脫支架仍需要更多的臨床研究評估療效。

3.8 生物可吸收支架 使用生物可吸收支架（Bioresorbable Vascular Scaffolds,BVS）治療 ISR 的設想，即生物可吸收血管支架在提供比DCB 更強的擴張能力后，將逐漸消失，以替代DES 治療ISR。BVS 不僅可以將抗增殖藥物輸送到ISR 區域，而且由于生物可吸收性避免了支架支柱附加層的永久性沉積[18]，從而降低了再狹窄的風險。在一項使用BVS治療ISR 的隨機對照試驗顯示，BVS 和DES 患者之間的五年臨床結局相似，所選亞組的血管造影結局相似，但這些患者都避免了永久性的第二層支架支柱沉積[33]。BVS 由于支架厚度導致的管腔擁擠，可能影響再狹窄病變的設備靈活性，以及關于徑向強度和反沖的問題，因此目前不適合治療直徑≤2.25 mm 的小血管 ISR[34]。另外，BVS 治療 ISR 的相對有效性隨機試驗較少，目前不推薦常規使用該技術。

4 討論

由于與ISR 相關的各種病理學，并非所有ISR都有一種通用的治療方法。從開始的球囊擴張、到裸金屬支架、藥物洗脫支架、再到生物可吸收支架，要降低PCI 術ISR 的發生，主要從球囊及支架上進行研究。根據現有的大量研究，第二代DES 和DCB 在臨床和血管造影結果均優于其他方式，但不能忽略他們的局限和不足。如DES 會顯著抑制新生內膜形成，如何在加強抑制平滑肌細胞異常增殖的同時抑制新生內膜的形成，也許需要更多相關數據及Meta分析研究何種合適的藥物涂層，使得二者影響會達到最優效應。而DCB 攜帶抗增殖藥物多為紫杉醇，藥物釋放時間短，并且由于存在彈性回縮的固有缺陷，使得藥物不能充分貼附病變血管壁，或許可以通過增加藥物涂層種類減少藥物在血液中的丟失；而BVS 作為新生技術，具有DES 和DCB 的優越性，但目前相關試驗較少，也許未來可能成為治療ISR的主流選擇。不同治療方式與新技術的聯合應用，如DCB 聯合BVS，對降低ISR 及不良心血管事件的發生較單純應用DCB 或DES 可能更有效。希望出現新的治療技術和組合方法改善減少ISR 的發生。

本研究只在病理組織上闡述了ISR 發生機制，并未分析臨床危險因素的影響，如糖尿病、高血壓、肥胖等。在未來防治ISR 的過程中，不僅要注意不同支架類型與球囊的治療選擇，也應著力預防臨床危險因素，探究其與ISR 發生率的相關程度。