瘋草苦馬豆素的中毒機理和防控研究進展

曾巍 強煜云 張理坤

摘要：瘋草是黃芪屬和棘豆屬的多年生草本植物，含有吲哚里西啶生物堿苦馬豆素（swainsonine，SW）。苦馬豆素由瘋草內生真菌 Undifiumn oxytropis寄生的植物以及金龜子綠僵菌寄生的昆蟲產生，家畜誤食后中毒表現為神經系統癥狀、家畜性欲減退、不孕、流產、產死胎等。瘋草遍布我國西藏、內蒙古、青海等西部省區，對草地與畜牧業構成嚴重威脅。本文綜述了近年來對瘋草和苦馬豆素的研究，包括中國瘋草分布情況、內生真菌、中毒機理、防控措施等方面，為有關研究提供參考。

關鍵詞：瘋草;苦馬豆素;中毒;內生真菌;防控

【中圖分類號】R595.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）05-364-03

瘋草（locoweeed）是黃芪屬和棘豆屬有毒植物的統稱，自1873年美國學者首次報道加利福尼亞州南部發生家畜瘋草中毒以來，隨后在多個國家（地區）都報道了瘋草。由于瘋草毒性災害在世界范圍內對草原畜牧業危害最為嚴重，現已被列入世界性“生態經濟病”之一。天然草地瘋草的不斷蔓延與擴散，引致瘋草災害多發和頻發，大批牲畜中毒、死亡。目前，中國西部天然草地動物因瘋草中毒死亡所造成的經濟損失仍在持續劇增[1]。

一、瘋草內生真菌研究進展

瘋草內生真菌是從瘋草中分離獲得的，具有產苦馬豆素能力的一類真菌[2]。瘋草內生真菌目前已知有3個種，分別為棘豆鏈格孢菌（Alternaria oxytropis）、密柔毛黃芪中的Alternaria cinereum和斑莢黃芪中的Alternaria fulvum[3]。國內外學者已從與瘋草的毒性關系、在瘋草中的傳播機制和苦馬豆素合成機制等多個方面有力地證實，Alternaria Section Undifilum oxytropis普遍存在于瘋草植物組織內部[4-6]，而且與瘋草中苦馬豆素的合成緊密相關[7，8]。

1.內生真菌影響瘋草毒性

瘋草的毒性受生長地域、內生真菌的生理部位、生長階段等影響較大[9，10]。通常在植物莖上部分的SW濃度隨生長季節增加而升高，直到植物達到成熟SW濃度就不再發生變化。當瘋草開始衰老時，葉尖等頂部位置的SW減少到峰值濃度的一半以下。SW濃度還受到內生真菌的數量影響，地上部分在生長季內生真菌的數量通常會增加[11]。瘋草與內生真菌、SW之間的存在一定關系，當SW在瘋草中含量小于10 mg/kg或者更低時，瘋草內生真菌的數量在瘋草中較少[12]。

瘋草內生真菌合成SW的機理一直是困擾國內外學者的難題，雖然國內外學者通過間接的方法推測其合成路徑[13-15]，但目前尚未有完整可靠的生物合成路線。因此，明確Alternaria Section Undifilum oxytropis合成苦馬豆素的代謝通路，結合基因敲除、基因沉默等技術手段，阻斷或抑制苦馬豆素合成相關基因的表達，有望為人工控制內生真菌合成苦馬豆素，降低和消除瘋草的毒性提供新的途徑[16]，從根本上解決動物瘋草中毒病奠定基礎，可以達到脫毒育種改良和抗腫瘤[17]、抗病毒[18]等開發藥用價值利用的雙贏。

2.瘋草在中國的分布

瘋草廣泛分布于我國內蒙古、寧夏、甘肅、青海、新疆、西藏等干旱和半干旱地區[19]。據統計，2016年我國天然草地的危害面積為3330萬hm2，其中瘋草約占33%[20]，天然草地瘋草在天然草地的迅速蔓延與擴散，引起瘋草災害的多發和頻發，造成大批牲畜中毒、死亡。中國西部草地瘋草綠色防控及利用關鍵技術報告指出我國現有瘋草種類46種，特有22種，分布西部9省區天然草地，面積 3.2 億畝，劃分青藏、蒙新和川甘三大區[21，22]。

二、苦馬豆素中毒機理進展

1.苦馬豆素中毒機理

苦馬豆素（swainsonine，SW）屬吲哚里西啶生物堿，易溶于水，在動物消化道能迅速吸收，并通過尿液、糞、乳汁排出體外[23]。1995年，Steglmeier等[24]發現，采食瘋草的綿羊全血、骨骼肌、腦、甲狀腺、肝和腎臟均含有苦馬豆素，腎和肝臟比其它組織高2～4倍，其他組織苦馬豆素含量與血液相近，且苦馬豆素在這些組織中的含量與瘋草采食量直接相關。

現已確證引起瘋草中毒的主要毒性物質是苦馬豆素[25-28]，研究表明SW分子與甘露糖苷高度相似，能競爭抑制α-甘露糖苷酶的活性，同時也抑制了高爾基體α-甘露糖苷酶IIMAN2A1），溶酶體α-甘露糖苷酶（MAN2B1）和內質網/細胞質α-甘露糖苷酶（MAN2C1）的活性[29]，導致酶水解活性以及溶酶體貯積病。中毒的主要原因是SW能競爭抑制α-甘露糖苷酶和高爾基氏體甘露糖苷酶Ⅱ活性，導致家畜體內低聚糖代謝和糖蛋白合成出現障礙，引起中毒癥狀[30]。并造成腦、肝、脾、胰、腎等多個實質器官發生組織細胞空泡化，進而引起組織器官功能紊亂[31]，甚至喪失，最終導致動物中毒或死亡。

2.研究進展

2.1苦馬豆素對和田羊母羊生殖能力的影響

小花棘豆中毒還可導致和田羊母羊丘腦、垂體和卵巢的組織形態結構發生明顯的病理變化，其中中毒和田羊母羊丘腦、垂體和卵巢指數均極顯著升高，卵泡數量顯著下降。飼喂小花棘豆使和田羊母羊血清中GnRH、FSH、LH、E2和P4含量極顯著降低，并極顯著影響了丘腦—垂體—卵巢軸中Kiss-1、GPR54、ERα、GnRHR、FSHR和LHR基因的表達量[32]。試驗結果表明，小花棘豆毒性成分可顯著影響和田羊母羊的繁殖性能，其原因與丘腦、垂體、卵巢等繁殖器官損傷有關。研究結果還表明小花棘豆中毒不僅對和田羊內臟器官AMA1mRNA的表達量有顯著影響，還降低和田羊內臟器官AMA活性與表達水平[33，34]。

2.2苦馬豆素通過NO-cGMP-Glu信號轉導系統損害腦組織

王帥等[35]研究發現小花棘豆主要毒性成分SW可顯著影響小腦、大腦和丘腦等部位的α-甘露糖苷酶表達，但對腦干、海馬輻射層，海馬始層，齒狀回分子層等α-甘露糖苷酶的表達無顯著影響，而且未見腦組織中低聚糖蓄積。說明SW還可通過其它途徑導致腦組織細胞發生空泡變性[36]。研究還確認小花棘豆中毒大鼠大腦、小腦、丘腦、海馬中NO、cGMP及Glu含量升高，而且3種物質含量與小花棘豆攝入量呈現極顯著的正相關。這種變化趨勢與大鼠行為學變化之間也呈現出明顯的對應性[37]。

三、防控措施進展

1.瘋草飼草化利用技術

瘋草為豆科多年生草本植物，具有豆科植物營養價值高的特點，是一種可利用的潛在牧草資源，盧健雄等[38]分析測定了棘豆營養物質含量，花期的青干甘肅棘豆粗蛋白含量為16.13%，粗脂肪1.82%，鈣1.66%，高于野山草、苜蓿干草、燕麥草等牧草。同時，瘋草抗旱、抗寒、抗病蟲害、耐風沙、耐貧瘠，具有枯竭晚，返青早，較之其他可食牧草更易充分利用土地的養分、水分和光照資源，對惡劣環境的適應力強等特點，在我國西部天然草地分布廣泛[39]。過去人們對待草原瘋草類有毒植物，只是單純地挖除或除草劑控制，在現今重視生態環境保護，強調綜合開發治理的大環境下，要轉變觀念，從生態文明建設出發，把瘋草作為一種資源加以利用。

1.1青貯瘋草

1.1.1瘋草+玉米桿青貯

孫暾等[40]將10%盛花期瘋草與90%玉米秸稈經窖青貯技術制成青貯飼料和含10%瘋草顆粒飼料（玉米50%，麩皮12%，胡麻餅25%，瘋草10%，石粉1%、鹽1%，預混料1%）分別連續飼喂綿羊90天，結果表明，試驗期間，各試驗組綿羊均未出現明顯的瘋草中毒癥狀;青貯瘋草組綿羊體重與對照組比較增加24.66%，平均日增重比對照組高78.26%;10%瘋草顆粒組與對照組比較無顯著差異。含10%瘋草青貯飼料和含10%瘋草顆粒飼料未引起動物明顯中毒癥狀，試驗組動物精神、體況良好，表明含瘋草飼料比較安全，具有一定的開發利用潛力。

1.1.2直接青貯

沈明華等[41]將黃花棘豆青貯處理120 d，并對青貯前后黃花棘豆中苦馬豆素含量和營養成分進行了測定，結果發現經過青貯后SW未檢出，營養成分在青貯后略有下降，說明黃花棘豆通過青貯后明顯降低了其主要有毒成分含量，而且營養成分損失不明顯。陳璟等[42]測定青貯100 d時苦馬豆素含量比青貯前下降51.90%，故黃花棘豆青貯發酵100 d以上可作為飼料飼喂動物。

1.2瘋草與牧草交替飼喂

依據瘋草臨床中毒診斷臨界點（15-18 d）和間歇飼喂試驗，可以采取毒瘋草和牧草15 d交替飼喂，或在有瘋草草地或無瘋草草地20 d交替放牧模式以降低瘋草的毒害作用[43]。

1.3棘豆蠕孢菌輻照誘變選育

王保海、梁劍平、趙寶玉等[43]利用重離子加速器對瘋草內生真菌棘豆蠕孢菌進行輻照誘變選育，通過高通量測序技術對其進行全基因組測序，篩選出調控SW生物合成的關鍵酶基因-P5CR，獲得高產和不產SW的新菌株（保藏號CICC2492、2493）。

1.4殺滅或抑制瘋草內生真菌

Daniel Cook[44]等用試驗證明未感染內生真菌瘋草不產生SW，使用殺菌劑處理設法除去瘋草中內生真菌或控制在植株體內的傳播可降低瘋草毒素含量，該方法簡單易行，需連續用藥，但缺點是見效慢，污染環境;目前還處于研究階段，效果待驗證

2.瘋草中毒防控藥劑

藥物防控是瘋草防制技術的重要組成部分，利用藥物來預防和治療動物食用毒草中毒，該方法最為方便，且成本低，適用性廣。西藏自治區農牧科學院、中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所、西北農林科技大學等單位依據羊牛瘋草中毒機理和藥物作用機理，成功研制4種羊牛瘋草中毒防治新制劑[43]。治療劑——速康解毒口服溶液，有效率95，32%。預防劑——當芪參胡錠，有效率93.44%。預防劑——瘋草靈解毒丸，有效率92.17%。治療預防雙重作用舔磚——“抗瘋解毒營養舔磚”，有病防病，無病促生長，填補世界瘋草中毒病防治藥物空白[43]。

2.1瘋草解毒復方中藥制劑

瘋草解毒復方中藥制劑是中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所和西藏自治區農牧科學院聯合研制的一種以中藥黨參、升麻、柴胡、陳皮、甘草、當歸、黨參、白術、黃芪8味組成的的瘋草解毒劑[45]。

2.2預防動物瘋草中毒中藥復方劑

該復方由西藏自治區農牧科學院自主研發，取得組合物在制備預防動物瘋草中毒的中藥附方劑中的應用（專利號：CN103054987B）。該方劑由陳皮、升麻、炙甘草、黨參、當歸、柴胡、炙黃芪、白術、微量元素混合劑組成，功效作用為預防中毒、中毒解毒，促進對α-甘露糖苷酶合成的誘導作用，增加溶酶體α-甘露糖苷酶的活性，充分分解由于中毒導致的甘露糖堆積。在實際生產中，針對不同年齡的動物按不同劑量給藥，延長預防中毒時間達到50天以上。

2.3瘋草解毒靈緩釋丸

瘋草解毒靈緩釋丸由青海大學農牧學院棘豆中毒預防課題組對“棘防A號”和“棘防E號”進行配方優化和藥物劑型改造研制而成。樊澤峰等在青海和內蒙進行了田間藥效評價，證實青海的試驗羊耐受了瘋草中毒發生的5個月，內蒙的試驗羊耐受了4個多月，田間預防效果顯著[46]。四朗玉珍[47]等證實瘋草解毒靈緩釋丸預防冰川棘豆中毒效果也很明顯。

2.4速康解毒口服液

速康解毒口服液是中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所和西藏農牧科學院聯合研制的專利產品，以酵母甘露聚糖、L-鼠李糖、正磷酸鈉等原料按一定比例制成的口服液[48]，其對α-甘露糖苷酶的合成具有良好的誘導作用，可以有效解除由瘋草中毒引起的動物慢性神經機能障礙。郝寶成[49]等用實驗家兔對速康解毒口服液治療效果進行評估，解毒組試驗家兔病理組織學觀察結果表現輕微，證實速康解毒口服液有較好的解毒效果。

3.綜合防控措施

瘋草及其中毒病防治技術中，傳統的物理和化學防控技術由于存在局限性、特異性、生物安全性以及嚴重破壞草地植被和造成生態污染等缺點，目前已經很少采用。隨著人們對瘋草生態作用認識的深入以及草地管理體制的健全，更多采取合理放牧、控制放牧期、及時隔離飼養等綜合技術，其核心是設計合理的放牧管理措施，減少草場放牧壓力，使動物盡可能地少接觸瘋草來預防中毒發生，效果較為理想[50]。

3.1瘋草“三改三用”防控新理念[43]

改超載過牧、改惜殺惜售、改化學除草，用毒變寶、用草治草、用草解毒，是減藥、防控與利用瘋草的根本途徑。

3.2“三·五”防控技術新體系

王保海、梁劍平、趙寶玉等[43]創立抑制瘋草猖獗5項技術：以蟲治草、交替放牧、競爭化感、物理防治和化學防治;康復羊牛瘋草中毒5項技術：自然康復、藥物治療、藥物預防和放牧管理;利用瘋草5項技術：生態衛士、天敵昆蟲寄主、藥用植物、脫毒飼草和牧草貯庫。亦即用瘋草防風固沙、攔存風攜牧草、加工抗災飼料、作中藥材和芫菁寄主五項利用促防技術，利用率達 36.26%。篩選天敵芫菁、藏沙蒿、紫花苜蓿、牲畜踐踏、機械挖除五項抑制瘋草技術，瘋草密度下降 73.23%。控畜量促生態康復、中毒初喂飼草康復、轉無瘋草區放牧康復、預防劑預防、治療劑治療五項中毒防治技術，防效達 98.00%。

3.3分區治理新模式[43]

青藏區：沒有儲存的牧草，羊牛中毒嚴重發生，采取生態康復為主+預防劑+治療劑、藏沙蒿+芫菁的治理模式;蒙新區：有一定儲存的牧草，羊牛中毒中度發生，采取自然康復+生態康復為主+治療劑、紫花苜蓿+交替放牧的治理模式;川甘區：有儲存的牧草，羊牛中毒輕度發生，采取自然康復為主+治療劑、紫花針茅+機械耕除的治理模式;分區治理模式結合“三·五”技術體系均減藥 90.26%，實現瘋草綠色防控。

四、展望

天然草地動物瘋草中毒問題是一個世界性問題，長期以來一直困擾著世界草地畜牧業的健康可持續發展，我國是瘋草災害大國，有瘋草類毒草46種，面積超過1100萬hm2，約占全國草地總面積的2.80%。瘋草造成年均牧草減產 15.6 億公斤，羊牛死亡 532.3 萬只，損失達 50.81 億元，致重災戶貧困。我國研究者相繼開展了瘋草生物學、生態學、毒物學、毒理學以及預防與防控技術研究，在瘋草致病機理和防控技術方面取得重要進展：查清瘋草種類分布;探明主要瘋草生物學特性、成災規律、致毒機理;發明防控與利用新產品;創建綠色防控“三·五”新技術體系;解決了西部草地生產重大需求，填補世界空白，提升了中國瘋草研究的創新水平，指明今后瘋草防控應注重物種競爭、生物控制、控制放牧期、牧場科學管理等方面技術。

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作者簡介：曾巍，男，（1999.3），哈尼族，籍貫云南景洪，本科生，研究方向：動物疾病防控與治療。

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