喉咽清口服液防治放射性口腔潰瘍及咽炎的療效研究

王賢文 唐純玉 朱鎮華 田道法 鄢寧 佘文雅

〔摘要〕 目的 觀察喉咽清口服液對放射性口腔潰瘍及咽炎的防治效果。方法 將60例頭頸部腫瘤初次放射治療的患者隨機分為觀察組及對照組，每組30例，觀察組含漱并口服喉咽清口服液，對照組含漱并口服康復新液。觀察兩組從放療前3天至放療結束的放射性黏膜損傷發生時的累積輻射劑量、口腔及咽部黏膜損傷程度、黏膜損傷高峰出現與持續時間、黏膜損傷愈合時間、局部疼痛程度視覺模擬評分（visal analogue scale， VAS）評分。結果 觀察組患者開始出現放射性口腔潰瘍及咽炎時的累積輻射劑量明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組患者黏膜損傷程度、黏膜損傷高峰持續時間、黏膜損傷愈合時間、局部疼痛程度VAS評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 頭頸腫瘤患者放療期間配合喉咽清口服液含漱與口服能有效延緩放射性口腔潰瘍及咽炎的發生，并縮短黏膜潰瘍愈合時間，有效減輕臨床不適癥狀，值得臨床推廣應用。

〔關鍵詞〕 放射性口腔潰瘍;放射性咽炎;頭頸腫瘤;喉咽清口服液;累積輻射劑量;黏膜損傷程度;黏膜損傷愈合時間;疼痛視覺模擬評分

〔中圖分類號〕R28? ? ? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.05.022

Therapeutic Effect of Houyanqing Oral Liquid on Radiation Induced

Oral Ulcer and Pharyngitis

WANG Xianwen1 ， TANG Chunyu2，3， ZHU Zhenhua1， TIAN Daofa1， YAN Ning1， SHE Wenya1

（1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 2. Hunan Era Sunshine Pharmaceutical Co.，Ltd， Yongzhou， Hunan 425000， China; 3. Hunan Engineering Technology Research Center for

Anti-infection Traditional Chinese Medicine， Liuyang， Hunan 410300， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the therapeutic effect of a kind of herbal medicine preparation Houyanqing Oral Liquid （HYQOL） on radiation induced oral ulcer and pharyngitis. Methods 60 patients with head and neck tumor treated by radiotherapy were randomly divided into observation group and control group， with 30 patients in each group. The observation group was treated with gargle and oral HYQOL and the control group was treated with gargle and oral Kangfuxin Solution （KFXS）. The cumulative radiation dose of radiation induced mucosal injury， the severe degree of oral and pharyngeal mucosa injury induced by radiation， the appearing and lasting time of radiation induced mucosal injury at its peak phase， the healing time for the surface of damaged mucosa，the visal analogue scale （VAS） scores for local pain were observed in the two groups from 3 days before radiotherapy to the end of radiotherapy. Results The cumulative radiation dose at the beginning of radiation induced oral ulcer and pharyngitis in the observation group was significantly higher than that in the control group， with statistical significance （P<0.05）; the severe degree of radiation induced mucosal injury， the appearing and lasting time of radiation induced mucosal injury at its peak phase， the healing time for the surface of damaged mucosa， the VAS scores for local pain in the observation group were significantly lower than those in the control group， with statistical significance （P<0.05）. Conclusions Combined with HYQOL gargle and oral administration during radiotherapy for patients with head and neck tumor can effectively delay the occurrence of radioactive oral ulcer and pharyngitis， shorten the healing time of mucosal ulcer， and effectively reduce clinical discomfort symptoms， which is worthy of clinical promotion and application.

〔Keywords〕 radiation induced oral ulcer; radiation pharyngitis; head and neck tumor; Houyanqing Oral Liquid; cumulative radiation dose; the degree of mucosal injury; healing time of mucosal injury; visal analogue scale

放射治療是頭頸腫瘤（如鼻咽癌）常用的治療手段之一，甚至是主要的治療措施。但在放射治療期間，放射性口腔潰瘍及咽炎又是非常常見的并發癥之一[1]。此類并發癥給患者造成明顯痛苦，甚至可能因為患者不能耐受而不得不中斷放療，嚴重影響了腫瘤的治療成效。本文通過觀察喉咽清口服液含漱加口服對頭頸腫瘤放射治療患者的放射性口腔潰瘍及咽炎的防治效果，并與康復新液進行平行對比觀察，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選取本院2018年1月至2019年6月收治的60例頭頸惡性腫瘤（包括鼻咽癌、喉癌、舌癌、頰癌、口咽癌、下咽癌等）患者，按照隨機數字表分為觀察組和對照組，各30例。其中，觀察組患者男16例、女14例，年齡（53.40±7.84）歲，TNM分期Ⅱ期5例、Ⅲ期18例、Ⅳ期7例;對照組患者女13例、男17例，年齡（54.80±6.38）歲，TNM分期Ⅱ期9例、Ⅲ期13例、Ⅳ期8例。兩組患者性別、年齡、TNM分期比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2? 病例納入與排除標準

1.2.1? 納入標準? （1）病理組織學確診的頭頸惡性腫瘤;（2）根據美國癌癥聯合會與國際抗癌聯盟制定的第8版腫瘤TNM標準分期屬于Ⅱ-Ⅳ期[2];（3）初次接受放射治療，擬實施根治性放射治療或規范性術后輔助放療;（4）年齡在18～70歲;（5）完成倫理審查，履行知情同意書簽署手續。

1.2.2? 排除標準? （1）精神異常者;（2）心理障礙者;（3）放射治療禁忌者;（4）妊娠期及育齡期未避孕患者;（5）有遠處轉移的患者;（6）有其他嚴重的器質性疾病者;（7）有非放射性口腔黏膜疾病者。

1.3? 治療方法

兩組患者方案均為適形調強放射治療。根據根治性放療或術后輔助放療等病情的不同，放療劑量范圍為50～70 Gy，采用常規分割照射法，每次靶區劑量1.8～2.0 Gy，每周照射5次，療程為5～7周。兩組患者住院期間均進行常規基礎治療，包括補充營養、預防感染、抗腫瘤輔助治療、霧化治療等。放療期間行膳食指導，進食清淡、營養、易消化的食物，進食后囑患者清水漱口。

1.3.1? 觀察組? 自放療前3天至放療結束，每日放療前后、臨睡前含漱并口服喉咽清口服液（湖南時代陽光藥業股份有限公司，國藥準字Z10950035，批次20171108）10 mL，持續5 min。

1.3.2? 對照組? 對照組自放療前3天至放療結束，每日放療前后、臨睡前含漱并口服康復新液（20170321，四川好醫生攀西藥業有限責任公司，國藥準字Z51021834，批次210201）10 mL，持續5 min。

1.4? 觀察指標

1.4.1? 累積輻射劑量測定? 自放療第1天開始，每日檢查口腔黏膜是否出現放射性口腔潰瘍及咽炎的體征，分別記錄放射治療實施后開始出現放射性口腔潰瘍及咽炎損傷時的累計射線總劑量。

1.4.2? 黏膜損傷程度評定? 根據WHO口腔黏膜炎分級標準[3]，將急性放射性黏膜損傷分為0～4級：0級為口腔黏膜無異常;1級為黏膜充血、水腫，輕度疼痛;2級為黏膜充血水腫，點狀潰瘍，但不影響進食;3級為黏膜充血、水腫，片狀潰瘍，上覆白膜，疼痛加劇并影響進食;4級為黏膜大面積潰瘍，劇痛，張口困難，不能進食，需腸外營養或腸內營養支持。分別于第3周末、第7周末評定記錄入組患者放射性口腔潰瘍及咽炎的損傷程度級別。

1.4.3? 高峰持續時間記錄? 根據患者放射性口腔潰瘍及咽炎損傷程度的動態觀察記錄結果，總結分析入組患者放射性口腔潰瘍及咽炎高峰的持續時間。

1.4.4? 愈合時間記錄分析? 動態觀察登記資料，以末次放射治療結束后的次日為觀察時間起點，直至黏膜創面基本愈合時為截止時間點，確定患者放射性口腔潰瘍及咽炎的愈合時間。

1.4.5? 局部疼痛程度評定? 放射性口腔潰瘍及咽炎的局部疼痛評級采用視覺模擬評分法（visal analogue scale， VAS）[4]。1～3分為輕度疼痛，睡眠不受影響;4～6分為中度疼痛，睡眠受到影響;7～10分為重度疼痛，嚴重影響睡眠。于開始出現放射性口腔潰瘍及咽炎時對入組患者進行局部疼痛評級并及時記錄。

1.5? 統計學分析

采用SPSS 21.0統計軟件包進行數據分析。計量資料以“x±s”表示，若符合正態性檢驗和（或）方差分析，采用獨立樣本t檢驗，若不符合，則采用秩和檢驗;計數資料組間比較采用χ2檢驗;等級資料組間比較采用秩和檢驗。均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1? 兩組患者累積輻射劑量、高峰持續時間及愈合總時間的比較

觀察組的累積放射劑量明顯大于對照組，黏膜損傷高峰持續時間和愈合時間明顯短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2? 兩組患者黏膜損傷程度分級的比較

觀察組放射治療的第3周末、第7周末急性放射性口腔潰瘍及咽炎損傷級別均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3? 兩組患者黏膜損傷局部疼痛程度的比較

經放射治療后，兩組患者均出現不同程度的局部疼痛，且觀察組程度低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

頭頸部腫瘤是臨床上較為常見的惡性腫瘤，其死亡率位居我國第7位[5]，放射治療都是頭頸腫瘤的重要治療手段之一。但是，在接受放射治療期間，口腔及咽部黏膜是放射治療的早反應組織。放射治療在殺死病灶瘤細胞的同時還可以對周圍組織產生放射性電離效應，損傷毛細血管及黏膜上皮，促炎性反應細胞因子和應激因子的生成和釋放，啟動損傷細胞凋亡，導致口腔潰瘍發生[6-9]，且其發生率非常高，幾乎所有接受放射治療的頭頸腫瘤患者都難以幸免[10]。劉向榮等[11]在對放射性口腔炎的大鼠進行免疫組化時發現：根據大鼠黏膜損傷程度的不同，組織細胞形態也發生了明顯的變化，主要表現為：上皮層細胞壞死，脫落，細胞結構改變;黏膜下層毛細血管擴張及炎性細胞浸潤等現象。研究表明[12]，其初始損傷常發生于放療實施過程的第2周，亦即輻射累積劑量達到約10 Gy時，患者通常無明顯自覺癥狀;至累積劑量達到30 Gy左右的輻射療程第3周后，局部黏膜開始出現斑點樣局灶性上皮剝落，患者自覺口咽部出現燒灼樣疼痛;到了放療過程的第3～5周，局部黏膜逐漸發展成大片融合性黏膜潰爛，疼痛明顯，并因而導致吞咽困難甚至聲嘶，進食減少，營養缺乏;隨著輻射劑量的進一步增加，局部會出現嚴重的不可逆性損害，并可以繼發感染，引起乏力、貧血、厭食、惡病質等明顯的全身性癥狀。對于此類病變，西醫常用糖皮質激素、生長因子、維生素、口腔黏膜保護劑等對癥支持治療[13]。但是，總體療效欠佳。因此，如何有效減輕放療期間的此類毒副反應，提高患者治療依從性，完成治療計劃，是臨床亟需解決的課題[10]。

中醫藥參與頭頸腫瘤的綜合防治體系，其優勢不在于減瘤效應，但發揮自身整體調節優勢，以減輕放化療毒副反應、改善患者生活質量、提高治療的依從性為目標，可以成為中醫藥參與頭頸腫瘤治療體系的有效切入點，這些已在臨床實踐及相關研究中不斷得到認可和證實[14-15]。中醫學認為，射線為火毒實熱之邪，火毒熱邪蘊結，耗傷陰津，灼傷口腔、咽部黏膜，致口腔及咽部黏膜糜爛、疼痛，因此，放療期間以清熱解毒為治療總則貫穿始終[16-18]。大多學者認為，惡性腫瘤患者多為正虛邪實、瘀毒內結之體，放療期間由于放射熱毒刺激，虛、火、瘀三者互為因果[19]。因此，放療期間應多采以清熱解毒、活血化瘀之法，同時可配合益氣養陰扶正治療。

有研究[20]表明，約1/3的放療患者經歷過Ⅲ級以上的口腔黏膜炎，以致患者的日常飲食與發音都受到影響，約11%的患者由于不能耐受口腔創面疼痛而中斷或調整放療方案。因此，如何尋求一種療效顯著且安全可靠的治療方式是探求的最終目標。本研究通過對比喉咽清口服液與康復新液治療放射性口輕潰瘍及咽炎的療效，力求尋找一種更為可靠的治療方案，以期能夠減少患者放療期間的不適，提高患者的放療依從性，提升腫瘤愈后水平。初步研究結果顯示，觀察組開始出現放射性黏膜損傷時的累積輻射劑量高于對照組（P<0.05），顯示了其較好的抗炎效果及黏膜保護作用;其中，高峰持續時間、黏膜損傷程度及局部疼痛評級均低于對照組（P<0.05）。同時，觀察組患者的黏膜損傷愈合時間也明顯少于對照組（P<0.05），進一步驗證了喉咽清口服液有較好的抗炎及黏膜修復作用。通過此次研究可以看出，喉咽清口服液對于治療放射性口腔潰瘍及咽炎的療效明顯優于康復新液，其能夠較好的減輕患者放療期間的口腔黏膜潰瘍疼痛、咽干等不適癥狀，減輕患者放療期間的局部不良反應，建立耐受度，提升患者的腫瘤治療效果及愈后水平。喉咽清口服液由土牛膝、馬蘭草、車前草、天名精組方制成，具有清熱解毒、利咽止痛之功效，能夠有效發揮抗炎、止痛、愈創作用。研究表明已證實，喉咽清口服液能有效治療急性化膿性扁桃體炎，減輕咽痛、咽喉紅腫等癥狀，臨床具有較好的抗炎、抗感染效果，其方中提取物竹節參皂苷Ⅳa乃其抗炎活性成分[21]。王志琪等[22]用體外試驗研究不同工藝喉咽清口服液制劑治療急性咽炎的效用，結果顯示均能促進咽部黏膜上皮細胞的修復、改善炎性細胞浸潤以及充血水腫。方中以土牛膝為君藥，清熱瀉火、解毒利咽;馬蘭草清熱涼血、解毒消腫;車前草涼血解毒;天名精清熱解毒、活血散瘀。現代藥理學研究[23]也證實土牛膝水提物具有較好的抗炎效果，能夠抑制炎癥早期毛細血管擴張、減少滲出和水腫。亦有國外研究[24]表明土牛膝具有誘導癌細胞凋亡，抑制相關基因表達之效。歐陽文等[25]在對土牛膝的化學成分研究中首次分離發現了新的異黃酮、吲哚類生物堿和吡咯烷類生物堿，進一步驗證了土牛膝的抗癌效果。其次，方中馬蘭草提取物中含有萜類、甾體、醌類、黃酮類等化合物[26]，具有抗炎鎮痛、抑制毛細血管通透性的作用。車前草能夠抗氧化、抑制細菌增長、抗病毒[27]。天名精能夠抗炎、抗菌[28]。四藥合用使其對于局部創面具有較好的消炎止痛之功，同時是否還兼具抗腫瘤效應則值得在后續研究中進一步探索。

本研究通過對比喉咽清口服液與康復新液治療放射性口腔潰瘍及咽炎的臨床療效，進一步驗證了喉咽清口服液具有較好的抗炎止痛愈創之效，肯定了中藥制劑對局部黏膜損傷性癥狀的對癥緩解效應和口服之后全身性病理改變的調整效應，使得觀察組患者的口腔黏膜炎分級、疼痛程度、黏膜損傷持續時間、黏膜損傷愈合速度等指標均明顯優于對照組。因而，喉咽清口服液能夠顯著減輕放射性口腔黏膜炎引起的口腔疼痛，具有良好的臨床療效。

本研究結果不僅進一步拓寬了中藥復方制劑喉咽清口服液的臨床應用領域，也為放射性口腔潰瘍及咽炎的防治探索了新的有效防治措施。但是，鑒于放射治療在不同類型頭頸腫瘤治療中誘發的放射性口腔潰瘍及咽炎的機制可能存在差異，放射性口腔潰瘍及咽炎的發生頻度、嚴重程度乃至對預后的影響也不盡相同，此類放療毒副反應的防治仍需進一步深入探索，以提升防治效率。

參考文獻

[1] 李凱新，辛培玲，陳媛媛，等.局部中晚期鼻咽癌IMRT同步化療后急性放射性口腔黏膜炎的預測因素分析[J].中華放射腫瘤學雜志，2017，26（3）：255-260.

[2] AMIN M B， EDGE S B， GREENE F L， et al. AJCC Cancer Staging Manual[M]. 8th ed. New York： Springer， 2016：203-220.

[3] VERA-LLONCH M， OSTER G， HAGIWARA M， et al. Oral mucositis in patients undergoing radiation treatment for head and neck carcinoma[J]. Cancer， 2006， 106（2）： 329-336.

[4] VAN ROO J D， LAZIO M P， PESCE C， et al. Visual analog scale （VAS） for assessment of acute mountain sickness （AMS） on Aconcagua[J]. Wilderness & Environmental Medicine， 2011， 22（1）： 7-14.

[5] PAN R， ZHU M， YU C Q， et al. Cancer incidence and mortality： A cohort study in China， 2008-2013[J]. International Journal of Cancer， 2017， 141（7）： 1315-1323.

[6] BLAKAJ A， BONOMI M， GAMEZ M E， et al. Oral mucositis in head and neck cancer： Evidence-based management and review of clinical trial data[J]. Oral Oncology， 2019， 95： 29-34.

[7] 韓鵬炳，李? 瑾，冀雪娟，等.加味冰硼散聯合云南白藥對放射性口腔黏膜炎患者的療效[J].中國醫學物理學雜志，2019，36（4）：398-401.

[8] VILLA A， SONIS S T. Mucositis[J]. Current Opinion in Oncology， 2015， 27（3）： 159-164.

[9] WEI J L， WANG H R， WANG H H， et al. The role of NLRP3 inflammasome activation in radiation damage[J]. Biomedecine & Pharmacotherapie， 2019， 118： 109217.

[10] SHANKAR A， ROY S， BHANDARI M， et al. Current trends in management of oral mucositis in cancer treatment[J]. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention： APJCP， 2017， 18（8）： 2019-2026.

[11] 劉向榮，聶含竹，黃皓麟，等.口瘍防愈凝膠對大鼠放射性口腔炎的保護作用及機制研究[J].湖南中醫藥大學學報，2021，41（2）：218-223.

[12] 李凱新，陳媛媛，陳? 明，等.放射性口腔黏膜炎的研究進展[J].中華放射醫學與防護雜志，2016，36（11）：875-880.

[13] 王兆君，高力英.放射性口腔黏膜炎治療研究進展[J].甘肅科技， 2019，35（12）：120-124.

[14] TANCHAROEN S， SHAKYA P， NARKPINIT S， et al. Anthocyanins extracted from Oryza sativa L. prevent fluorouracil-induced nuclear factor-κB activation in oral mucositis： In vitro and in vivo studies[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2018， 19（10）： 2981.

[15] WARDILL H R， TISSING W J E， KISSOW H， et al. Animal models of mucositis： Critical tools for advancing pathobiological understanding and identifying therapeutic targets[J]. Current Opinion in Supportive and Palliative Care， 2019， 13（2）： 119-133.

[16] 盧曉旭，吳? 慧，馬東陽，等.清熱解毒法治療急性放射性口腔黏膜炎臨床觀察43例[J].醫藥論壇雜志，2013，34（11）：51-53.

[17] 景娟娟.増液解毒湯治療頭頸部惡性腫瘤急性放射性口腔黏膜炎臨床療效探析[J].北方藥學，2019，16（3）：128-129.

[18] 黃? 露，梁? 鍵，林海珍，等.復方紫草地榆油對鼻咽癌患者放射性口腔黏膜炎的療效觀察[J].中國中醫藥科技，2015，22（2）：198-199.

[19] 張? 紅，王艷云.急性放射性口腔黏膜反應防治進展[J].湖南中醫藥大學學報，2009，29（1）：78-80.

[20] TROTTI A， BELLM L A， EPSTEIN J B， et al. Mucositis incidence， severity and associated outcomes in patients with head and neck cancer receiving radiotherapy with or without chemotherapy： A systematic literature review[J]. Radiotherapy and Oncology， 2003， 66（3）： 253-262.

[21] 歐陽文，羅懿釩，唐代鳳，等.喉咽清口服液抗炎活性成分的篩選[J/OL].中成藥：1-6[2021-05-06].http：//kns-cnki-net-https.cnki.hnucm.qfclo.com：2222/kcms/detail/31.1368.R.20200612.0943.002.html.

[22] 王志琪，李? 賽，田雪飛，等.不同工藝喉咽清口服液抗大鼠急性咽炎作用及對炎癥因子的影響[J].中藥材，2016，39（7）：1658-1660.

[23] 歐麗蘭，余? 昕，朱? 燁，等.土牛膝在急性炎癥動物模型中的抗炎作用[J].華西藥學雜志，2012，27（6）：644-646.

[24] ARORA S， TANDON S. Achyranthes aspera root extracts induce human colon cancer cell （COLO-205） death by triggering the mitochondrial apoptosis pathway and S phase cell cycle arrest[J]. The Scientific World Journal， 2014， 2014： 129697.

[25] 歐陽文，羅懿釩，程思佳，等.土牛膝中1種新異黃酮的分離與鑒定[J].中草藥，2018，49（14）：3208-3212.

[26] 陳華國，周? 欣，趙? 超，等.馬蘭草抗炎活性部位量效關系及高效液相色譜-效關系研究[J].中國藥學雜志，2013，48（14）：1190-1193.

[27] 陳啟鑫.中藥車前草的研究進展[J].中西醫結合心血管病電子雜志，2019，7（25）：151-152.

[28] 萬明香，何順志，王悅蕓，等.天名精屬藥用植物的研究現狀[J].貴陽中醫學院學報，2009，31（6）：76-78.