基于SEER數據庫分析聯合肝切除術對II期膽囊癌患者預后的影響

胡炳仁，葉陳濤，屠卓隆，蔡華杰，楊壽璋，楊盈楠，屠金夫

（溫州醫科大學附屬第一醫院 肝膽胰外科，浙江 溫州 325035）

膽囊癌是一種發病隱匿、侵襲性高的惡性腫 瘤[1]。手術切除腫瘤是治愈膽囊癌的唯一有效手段，但膽囊癌在發現時往往已喪失手術機會。隨著腹腔鏡技術的發展，因膽囊結石、膽囊息肉等良性疾病行腹腔鏡膽囊切除術（LC），術中或術后病理發現的可切除性膽囊癌越來越常見[2]。T2 期膽囊癌常被推薦行聯合肝臟切除[3-4]，有文獻指出淋巴結轉移是經手術治療的膽囊癌患者預后的顯著影響因素[5-7]。本研究擬針對無淋巴結轉移的T2期即II期膽囊癌患者，研究此類患者接受不同手術策略對預后的影響是否有差異。

1 資料和方法

1.1 數據來源

通過利用美國癌癥研究所的監測、流行病學和最終結局數據庫（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）的官方軟件SEER*stat軟件（8.3.5版本）獲得相關數據。將2004年1月1日至2015年12月31日間明確診斷膽囊癌的患者信息進行篩選，具體篩選過程及標準見圖1，最終得到529例符合標準的II期膽囊癌患者數據。手術策略包括進行聯合肝臟切除（膽囊切除+淋巴結清掃+肝部分切除）和進行非聯合肝臟切除（單純膽囊切除+淋巴結清掃）。每例患者信息包括婚姻狀況、年齡、種族、性別、腫瘤分化程度、腫瘤病理類型、是否進行化療（無具體方案信息）、是否進行放療、腫瘤直徑和生存時間。

圖1 數據篩選流程圖

1.2 統計學分析

利用χ2檢驗統計人口統計學特征；利用Mann-WhitneyU檢驗統計兩組淋巴結清掃數量是否有差異；利用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線圖，計算中位生存時間（median survival time，MST），用Logrank檢驗對其進行統計學驗證。利用Cox回歸模型計算風險比（HR）和95%可信區間（95%CI）。P＜0.05代表差異有統計學意義。以上分析均利用SPSS 23.0統計軟件完成。

2 結果

2.1 人口統計學特征

本研究共納入529 例II期膽囊癌患者信息，人口統計學特征見表1。其中行聯合肝臟切除組65 例（12.3%），行非聯合肝臟切除組464例（87.7%）。

表1 兩組患者基本臨床特征比較（例）

2.2 應用Cox風險比例模型進行多因素分析

基于總生存率的多因素分析結果見表2。年齡是預后的獨立危險因素，且年齡越大，預后越差。將手術策略進行單因素分析，聯合肝臟切除組HR為0.733（95%CI0.471～1.141，P=0.169），手術策略對生存結局無顯著影響。

表2 II期膽囊癌患者術后總生存時間的單因素和多因素分析

2.3 生存分析結果

基于不同手術策略，我們對人群進行了Kaplan-Meier生存分析（見圖2）。從圖中可以看出，雖然接受聯合肝臟切除（MST=113個月）的患者生存結局好于接受非聯合肝臟切除（MST=79個月）患者，但是兩者無統計學差異（P=0.165），患者接受聯合肝臟切除與接受非聯合肝臟切除對預后的影響無統計學差異。

圖2 不同手術策略與膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

膽囊癌的年發病率達2.2/100 000，是最常見的膽道系統腫瘤，也是第六常見的消化道腫瘤[8]，占新發癌癥病例的1.3%[1]。膽囊癌是一種惡性程度很高、不易早期發現的腫瘤[9]，5年生存率可以從I期的62.5%迅速降至IVB期的6.7%[10]。隨著腹腔鏡技術的進展，越來越多可切除性膽囊癌在行LC后通過病理活檢被及時發現，從而可盡早進行R0切除，避免疾病進展，提高生存率[2]。手術是可切除性膽囊癌最有效的根治手段，依據現有的NCCN指南，T1a期膽囊癌推薦行簡單膽囊切除術，分期大于T1b期的可切除性膽囊癌，推薦行膽囊切除+淋巴結清掃+4b、5 段肝切除術，即聯合肝臟切除術。盡管指南推薦T2期患者均應接受聯合肝臟切除術，但是有部分單中心臨床研究認為這類患者不需要進行肝切除[11-13]。在本研究中，我們利用多中心數據庫——SEER數據庫探討T2N0期患者接受不同手術對預后的影響。盡管在生存曲線上顯示聯合肝臟切除術的患者預后好于接受非聯合肝臟切除術的患者，然而Log-rank統計檢驗提示兩者預后差異無統計學意義（P=0.165）。將手術策略進行Cox回歸單因素分析，聯合肝臟切除術對預后亦無顯著影響（P=0.991）。我們認為，若兩種手術策略對預后影響無統計學差異，這類患者或許可以避免肝臟切除，從而避免可能出現的術中及術后出血、膽漏等風險。有研究認為，化療或者化療聯合放療能夠提高≥T2期膽囊癌患者總生存率[10]，然而目前指南對于II期膽囊癌患者沒有確切的輔助治療推薦，本研究通過多因素分析顯示，放療及化療對II期膽囊癌患者預后無顯著影響。多因素分析顯示，年齡是膽囊癌預后的獨立危險因素。年齡越大，患者可能營養狀況越差，共存病越多，發生肌少癥可能性增加，最終導致預后越差。老年患者圍手術期準備應該更加充足、完善。

近年來，臨床醫師們逐漸意識到T2期膽囊癌的預后與腫瘤位置有關，第八版AJCC分期將T2 期膽囊癌進一步細分為T2a（侵及腹膜面肌周結締組織），T2b（侵及肝臟面肌周結締組織），從而對II期膽囊癌細分為IIA（T2aN0），IIB（T2bN0）。有文獻報道位于肝臟面的膽囊癌在經過手術切除后更容易發生肝局部復發和遠處淋巴結轉移[14]，T2b期膽囊癌更適合接受聯合肝臟切除[15]。由于SEER數據庫缺乏膽囊癌位置信息記錄，因此本研究難以進行II期膽囊癌基于不同位置的亞組分析。結合上述研究，究竟IIb期膽囊癌這一亞組是否需要聯合肝切除，是值得進一步探討的問題。

本研究數據來源于SEER數據庫，我們必須指出該研究可能存在的不足之處。首先，本研究為回顧性研究，難以避免存在數據記錄出現誤差的情況，可能導致研究結果存在潛在的偏倚；其次，SEER數據庫缺少不同的腫瘤位置信息，本研究缺少對不同亞群更深入的研究；再次，SEER數據庫也缺少患者營養、共病情況的記錄，難以比較不同營養、不同共病情況的患者預后的差異。然而，膽囊癌本身是一種少見的惡性疾病，本研究樣本量相對較大，研究結果具有一定的可信性，若結論進一步應用于臨床，則需要多中心前瞻性研究對結果進行驗證。

綜上所述，本研究基于SEER數據庫針對II期膽囊癌患者是否聯合肝切除的預后進行分析，研究表明，II期膽囊癌患者或許不需要接受聯合肝切除術。