2型糖尿病患者中正常范圍內的促甲狀腺激素水平與高尿酸血癥的關系研究

章立坤

長江大學文理學院數學與醫護系，湖北荊州 434020

血清尿酸（SUA）是人類嘌呤代謝的最終產物，而高尿酸血癥（HUA）是受試者的SUA水平升高的體現[1-2]。HUA越來越受到人們的關注，它已被發現在2型糖尿病（T2DM），高血壓和冠心病等許多新陳代謝疾病的發生和發展中起著至關重要的作用。T2DM患者中HUA的患病率很高[3-4]。在中國對1892例2型糖尿病患者和2329名糖耐量正常（NTG）的受試者進行的橫斷面研究顯示，糖尿病患者的HUA患病率高于NGT患者（17.02% vs 11.16%）[5]。由2917例T2DM中心型肥胖患者組成的研究報告了HUA的總體患病率為32.6%[6]。鑒于此，研究T2DM患者HUA的相關因素具有臨床意義。據報道[7]，正常范圍內的高甲狀腺刺激激素（TSH）與肥胖、血脂異常、高血壓和代謝綜合征（MetS）有關。但是，針對甲狀腺功能正常與HUA的關系的研究很少。尤其是在糖尿病人群中。因此，該文收集2017年1月—2019年12月在某院內分泌科治療的351例年齡甲狀腺功能正常的T2DM患者為研究對象，旨在探討2型糖尿病患者中正常范圍內的促甲狀腺激素水平與HUA之間的關系。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

該項回顧性病例對照研究在某院內分泌科住院的1913例T2DM患者。納入標準：①18～45歲；②DM類型為T2DM，并根據1999年WHO診斷標準診斷為T2DM[8-9]；③TSH，FT4和FT3正常（該院TSH，FT4，FT3參 考 范 圍 為0.34～5.65 mIU/L，7.86～14.41 pmol/L和3.6～6.0 pmol/L）。排除標準：①有甲狀腺疾病史的患者，包括甲狀腺功能亢進或低下，甲狀腺結節或甲狀腺癌，有甲狀腺疾病藥物攝入的當前或過去史，或接受過放射性碘或甲狀腺手術的患者；②接受過HUA或痛風治療的患者;③患有嚴重心臟，肝腎功能不全或腫瘤疾病的患者；④在1個月內出現急性并發癥，如高血糖、高滲狀態、糖尿病性酮癥酸中毒或炎癥。根據上述標準，共有351例患者入選。該研究方案已獲得醫院倫理委員會的批準。

1.2 方法

所有參與者數據均通過電子健康系統收集，包括：①人口統計和人體測量數據，包括姓名、年齡、性別、身高、體重、腰圍（WC）、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）等[10]。②實驗室指標，包括血紅蛋白、AST、ALT、BUN、Scr，Ccr、SUA、FT4、FT3和TSH等。此外，還收集了腹部超聲檢查的結果。 HUA的定義是：女性SUA>360μmol/L，男性SUA>420μmol/L[11]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的診斷：腹部超聲顯示脂肪肝，并排除了相互競爭的肝病病因和大量飲酒。MetS的診斷：根據中國的標準[12]，至少滿足以下5個條件中的3個條件可診斷為MetS：①中心型肥胖（中國男性和女性分別為WC≥90 cm和85 cm）；②FPG≥6.1mmol/L，或2 hPG≥7.8mmol/L，或有DM史；③血壓≥130/85mmHg，或已被診斷患有高血壓；④空腹HDL-C<1.04mmol/L；⑤空腹TG≥1.7mmol/L。

1.3 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，通過Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態性檢驗，正態分布的計量資料表達方式為（±s），采用t檢驗或方差分析，偏正態分布的計量資料表達方式為M（P25，P75），采用Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis檢驗，計數資料的表達方式為[n(%)]，采用χ2檢驗，采用Logistic回歸分析以計算具有95%置信區間（CI）的HUA的優勢比（OR），P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

該研究納入351例受試者，男276例，女75例；年齡19～45歲，中位年齡37.5歲。根據SUA水平將受試者分為兩組：HUA組（n=115）、非HUA組（n=236）。兩組身高、BUN、FPG、2 hPG、TC等計量資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）,兩組年齡、體重、WC、TG、NAFLD等資料比較差異有統計學意義（P<0.05），見表1、表2。

表1 HUA組與非HUA組患者計量資料比較

根據SUA的四分位數對受試者進行分組研究，其中四分位數1組SUA＜285μmol/L，四分位數2組SUA在285～352μmol/L之間，四分位數3組SUA在352～445μmol/L之間，四分位數4組SUA>445μmol/L。比較4組甲狀腺功能、Ccr和Scr，隨著SUA水平的升高，TSH、Scr升高，而Ccr降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。4組FT3和FT4比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 4組患者甲狀腺功能、Ccr、Scr比較

以HUA為因變量，通過二元Logistic回歸分析，篩選出與T2DM患者HUA獨立相關的變量。結果顯示，在調整人口信息/人體數據及實驗室指標后，TSH是甲狀腺功能正常的T2DM患者HUA的獨立危險因素（OR=1.462,95%CI=1.039～2.059，P=0.045），見表4。TSH分為3層，調整了年齡、性別、NAFLD、HDL-C和BMI后，TSH最高三分位數與最低三分位數的HUA的OR=1.899，95%CI=1.013～3.559，P=0.045，見表5。

表4 T2DM患者HUA危險因素的Logistic回歸分析

表5 Logistic回歸模型中不同TSH分層間發生HUA的可能性

3 討論

該研究顯示，甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者血清TSH較高，并隨著SUA的升高，TSH呈上升趨勢。而調整混雜因素后，TSH是甲狀腺功能正常的T2DM患者HUA的獨立危險因素，但血清FT3和FT4水平與HUA沒有顯著相關。

該文結果同時顯示，甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者中，TSH與HUA相關，而與FT3或FT4無關。對24765名成年人進行健康檢查的一項基于人群的研究表明，正常范圍內的高敏感性TSH與較高的HUA風險相關，這與該文的發現一致[13-14]。另一項回顧性研究發現，TSH隨SUA水平的升高而降低，并且SUA水平與FT3和FT4呈線性相關，而與TSH則無相關性[15]。同樣，一項對6085例沒有明顯甲狀腺功能障礙的患者的橫斷面研究表明，FT4與SUA呈線性相關，并且HUA的發生率隨FT4的增加而增加，而TSH與SUA無相關性[16-17]。這些差異可以部分由幾個因素來解釋，包括樣本量的差異，研究人群（例如一般人群與患者），用于測量甲狀腺功能和SUA的實驗室方法以及統計方法。

據報道，HUA與嘌呤分解增加和/或SUA清除率降低有關[18]。HUA的患者的Scr明顯較高，而Ccr較低。此外，Scr升高和Ccr降低顯著伴隨SUA的升高。這表明甲狀腺激素缺乏癥是繼發于腎血漿流量減少和腎小球濾過率繼發的。該次研究中，TSH在正常范圍內增加導致GFR降低，后者導致SUA清除率降低，最終發生HUA。

有必要注意該文研究的幾個局限性：①這項研究是回顧性的，幾乎沒有能力解釋相關因素的因果關系。需要進一步干預或前瞻性縱向研究以證實結果。②該文研究的對象是18～45歲的住院患者，這可能會帶來不可避免的選擇偏見，并不能代表所有的糖尿病患者。③一些藥物如利尿劑可能會影響SUA，這尚未被考慮在內。

綜上所述，該研究分析了T2DM患者的正常甲狀腺功能與HUA之間的關系。在T2DM受試者中，正常范圍內的高TSH是HUA的危險因素，而FT3或FT4不是危險因素，這可能歸因于TSH對腎小球濾過和胰島素抵抗的影響。前瞻性隊列研究對于確認此發現并更好地了解正常甲狀腺功能對HUA的影響是必要的。