大柴胡湯加減治療急性惡性梗阻性黃疸臨床療效分析*

張家口市傳染病醫院

孔素花 劉紅國△ 田志新 張 遷 吳艷萍△△ 李永民△△ 陳劍明△△△(張家口 075000)

提要 目的：探討大柴胡湯加減聯合經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)膽道支架治療胰腺癌導致的急性惡性低位梗阻性黃疸的臨床療效。方法：收集2017年1月至2019年12月于張家口市傳染病醫院肝病一科住院的急性惡性低位梗阻性黃疸病人67例，應用隨機數指標法分為試驗組33例和對照組34例。在常規治療的基礎上，對照組給予ERCP膽道支架治療，試驗組在上述治療的基礎上給予中藥大柴胡湯加減治療，治療周期為6 d。對患者治療前、后的血清肝功能、血清胰腺炎指標以及術后并發癥等情況進行記錄。記錄治療前后生活質量核心量表(QLQ-C30)功能領域和癥狀領域的得分。按療效評價標準進行治療后療效評價,并予以統計分析。結果：與治療前相比，試驗組和對照組治療后的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GGT)得到了明顯的改善(P<0.01)，且治療后試驗組對AST、TBIL、ALP、γ-GGT的改善均優于對照組(P<0.05)；生活質量核心量表(QLQ-C30)內容評價上，試驗組治療后與對照組治療后的比較中發現，試驗組對改善功能領域(軀體功能、角色功能)、癥狀領域(疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲減退)、整體健康狀況優于對照組(P<0.05，P<0.01)；治療后試驗組的有效率優于對照組(P<0.05)。術后并發癥2組患者以腹痛最常見，其次是因手術誘發的胰腺炎指標的升高，但在內鏡下微創治療后無因手術造成的呼吸衰竭、死亡病例的出現。結論：大柴胡湯加減聯合ERCP膽道支架可以提高治療胰腺癌導致的急性惡性梗阻性黃疸的臨床療效。

對于胰腺癌導致的惡性梗阻性黃疸，切除壓迫或梗阻組織或者重建上消化道是治療惡性梗阻性黃疸的主要傳統方法，但多數患者出現惡性梗阻時病情已到晚期，無法進行切除，或者術后仍存在切口、感染、外觀等問題，不利于減少患者痛苦和提高的晚期生活質量的治療初衷[1-2]，故積極探討創傷小、療效顯著問題的微創治療，以及減少體表置管到來的外觀問題和心理刺激，從而提高患者晚期生活質量，是臨床醫師面臨的重要課題。而經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)的出現，逐步成為該類患者治療的首選方案[3-4]。中醫對治療黃疸積累了豐富經驗[5-7]，筆者在日常的臨床工作中使用大柴胡湯加減治療黃疸效果顯著，故本研究擬通過大柴胡湯加減聯合ERCP對惡性梗阻性黃疸進行試驗治療，探討聯合治療的優效性，并取得了預期結果，今報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2017年1月至2019年12月在張家口市傳染病醫院肝病一科住院病人進行收集，共有67例患者。應用隨機數指標法分為試驗組33例和對照組34例。2組患者的性別分布、患病年齡、疾病病程、伴隨的基礎疾病等指標，差異無顯著性(P>0.05)。基線資料具有可比性。詳見表1。

表1 患者一般資料分布情況

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準[8]：參照中國抗癌協會胰腺癌專業委員會制定的《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》惡性胰腺癌的臨床診斷標準。同時必須具有胰腺癌導致的惡性梗阻性黃疸：經影像學(腹部增強CT，核磁)或者是病理化驗證實為惡性腫瘤，并且這些惡性腫瘤對膽管的壓迫、阻塞造成了膽汁排泄障礙，導致患者的血清血膽紅素(主要是直接膽紅素)水平出現進行性的升高，主要臨床表現皮膚鞏膜的黃染，乏力，惡心，食欲差，小便發黃，嚴重者大便出現陶土色改變。

1.2.2 中醫診斷標準：中醫對黃疸的診斷參照1994年《中醫病證診斷療效標準》[9]，主要臨床表現為目黃、身黃、小便黃，可伴有畏寒發熱，納呆厭油，惡心嘔吐，神疲乏力，大便顏色變淡或皮膚瘙癢等。

1.3 納入標準 (1)符合急性低位惡性梗阻性黃疸的西醫及中醫診斷；(2)年齡在18～80歲之間；(3)有民事行為能力并且同意參與本試驗方案者。

1.4 排除標準 (1)一切非胰腺癌導致的急性膽管梗阻性黃疸；(2)心肺功能差，大腦及腎臟疾病、或者凝血功能障礙導致無法耐受ERCP術治療；(3)無民事行為能力、精神異常、孕婦，以及不同意參與ERCP術治療者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規治療：2組患者依據指南給予保肝降酶退黃、抗感染、平衡電解質，或者化療等綜合治療[9]。

1.5.2 對照組：在常規治療的基礎上，給予經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)膽道支架治療。主要為在術前30 min給予患者地西泮10 mg、鹽酸哌替啶50 mg、鹽酸消旋山茛菪堿注射液10 mg進行肌肉注射。應用消毒好的十二指腸鏡從口進入，直到十二指腸的降段，找到大乳頭后，使用電刀切開并造影導管插入膽管，根據操作情況調整插入的造影管，回抽膽汁，注入造影劑，觀察造成膽管狹窄的具體位置、長度、程度等情況，以決定所需膽管支架的長度。明確后插入斑馬導絲，將事先準備好的塑料膽管支架在消毒后，套入導絲外層，再使用造影管將膽管支架推送至預定狹窄或壓迫部位，膽管支架置入端超過狹窄的長度2～3 cm左右，確認準確置放后拔出造影管，釋放膽管支架，拔出導絲，十二指腸鏡觀察外露于十二指腸乳頭外的膽管支架另一端膽汁的流出情況，吸氣退鏡。

術后絕對臥床和禁食、水24 h；常規應用胰酶抑制劑、平衡電解質、以及抗菌素預防感染，術后第2 d清晨監測血清淀粉酶和肝腎功能。

1.5.3 試驗組:在對照組治療基礎上，于術后第2 d給予患者大柴胡湯加減口服。大柴胡湯組成：北柴胡30 g,酒黃芩15 g,姜半夏9 g,枳實、厚樸各10 g,茵陳30 g,炒梔子15 g,生大黃10 g,白芍15 g,生甘草10 g(廣東一方藥業生產的免煎顆粒劑)。加減：熱毒熾盛且黃疸鮮明、煩躁易怒、舌苔黃膩，加龍膽草15 g,六一散30 g；食欲差、惡心嘔吐明顯，加炒白術15 g,雞內金25 g,竹茹10 g；腹脹明顯和或大便秘結嚴重，生大黃加量20～30 g,芒硝粉5 g(沖)；小便赤澀和或不利，加車前草30 g,海金沙20 g。早中晚各1次，每次200 mL，飯后溫服，6 d為1療程。連續治療1個療程。

1.5.4 不良事件的處理:⑴術后胰腺炎，患者在術后出現持續性腹痛或腹痛加重，血清淀粉酶指標值升高>正常值的上限3倍，則按急性胰腺炎治療。⑵術后膽道感染，術后發熱寒戰、腹痛等全身中毒癥狀，結合影像學(B超)、實驗室指標，考慮為術后并發膽囊炎，膽管炎的，給予消炎利膽等對癥治療。⑶手術切口出現大出血，則鏡下噴灑去甲腎上腺素和冰鹽水止血處理，嚴重者鈦夾止血。⑷術中出現嚴重心率異常或者心律不齊，應停止操作。對于操作過程中無法耐受，或者拒絕繼續ERCP治療，則停止操作。

1.6 觀察項目

1.6.1 血清的療效評價指標：對患者治療前、后的血清肝功能[天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GGT)等水平]、血清胰腺炎(血清淀粉酶)指標以及術后并發癥(腹痛、出血、感染、呼吸衰竭、死亡)情況等進行記錄。

1.6.2 生活質量核心量表(QLQ-C30)標準：采用1990年歐洲癌癥研究所與治療組織(EORTC)發布的癌癥患者治療前后QLQ-C30，該量表共30個條目[10]，該量表包含2部分，功能領域部分和癥狀領域部分，其中功能領域的各指標和整體健康得分越高，提示功能和健康越好，生活質量較高；癥狀領域的各指標得分越高，提示癥狀病情嚴重，生活質量越差。

1.6.3 不良反應:觀察并記錄患者在術中、后是否出現感染、傷口出血、肝腎功異常、心腦血管疾病或意外事件。

1.7 療效評價標準 根據文獻療效評價標準[11]：顯效：患者于術后第7 d血清TBIL下降>30%，且皮膚、鞏膜等部位黃染明顯消退；有效：患者于術后第7 d血清TBIL下降<30%，但皮膚、鞏膜黃染較好地消退。無效：患者于術后第7 d血清TBIL無明顯改善，甚至指標上升。總有效=有效+顯效。總有效率=有效率+顯效率。

2 結果

2.1 主要肝功能指標的變化情況 在組內的比較中，與治療前相比，試驗組和對照組在治療后的ALT、AST、TBIL、ALP、γ-GGT得到了明顯的改善(P<0.01)。在治療后的組間比較，試驗組對AST、TBIL、ALP、γ-GGT的改善均優于對照組(P<0.05)，提示ERCP對解除膽總管梗阻導致的急癥具有顯著效果，同時配合大柴胡湯加減可以起到增效作用。詳見表2。

表2 2組患者治療前后肝功能主要指標的變化情況

2.2 生活質量評價情況 治療前，2組患者的QLQ-C30內容評價差異無顯著性(P>0.05)。治療后，試驗組治療后與對照組治療治療后的比較中發現，試驗組對改善功能領域(軀體功能、角色功能)、癥狀領域(疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲減退)、整體健康狀況優于對照組(P<0.05，P<0.01)。具體詳見表3。

表3 2組患者生活質量總分及各維度得分情況比較 (分，

2.3 治療后有效率的情況 2組患者經治療后，試驗組的有效率為90.9%，優于對照組的82.4%(P<0.05)，差異有顯著性，提示試驗組的中西醫結合治療的療效優于對照組的單純ERCP治療。詳見表4。

表4 2組患者治療后療效情況 (例)

2.4 并發癥發生情況 2組患者的并發癥以腹痛最常見，試驗組與對照組分別為7人次和8人次。其次是因手術誘發的胰腺炎指標的升高(血清淀粉酶、血清脂肪酶)，試驗組與對照組分別為6人次、7人次。但在內鏡下微創治療后無因手術造成的呼吸衰竭、死亡病例的出現。具體詳見表5。

表5 2組術后并發癥情況 (人次)

2.5 不良反應/事件情況 本研究除上述操作的并發癥，未見心腦血管病意外或死亡意外。

3 討論

胰腺癌作為惡性腫瘤，治療效果差，當出現惡性梗阻性黃疸時，一般采用外科保守對癥接觸梗阻，或者是經皮穿刺(PTCD)就等對癥治療，而ERCP膽道支架治療作為近年來主要微創治療方法之一，其因創傷小、經濟實惠、療效顯著而被廣泛一個用于因胰腺癌導致的肝外膽總管壓迫出現的惡性梗阻性黃疸的對癥緩解癥狀、提高患者終末期的生存質量的治療手段[4,8]。但單純使用ERCP膽道支架治療，雖然對患者的梗阻性黃疸有較好的療效的，但依據臨床文獻報道[12-13]，仍需要配合內科的治療手段以提高臨床療效，更好地提高患者的生存質量。

大柴胡湯為《傷寒論》中表里雙解的代表方劑，具有和解少陽，內瀉熱結之功效，具有利膽保肝退黃作用，主治少陽陽明合病。“往來寒熱，胸脅苦滿，嘔不止，郁郁微煩，心下痞硬，或心下滿痛，大便不解，或協熱下利，舌苔黃，脈弦數有力”，常用于治療急性胰腺炎、急性膽囊炎、膽石癥、胃及十二指腸潰瘍等屬少陽陽明合病者。方中重用柴胡為君藥，配臣藥黃芩和解清熱，以除少陽之邪；輕用大黃配枳實以內瀉陽明熱結，行氣消痞，亦為臣藥。芍藥柔肝緩急止痛，與大黃相配可治腹中實痛，與枳實相伍可以理氣和血，以除心下滿痛；半夏和胃降逆，配伍大量生姜，以治嘔逆不止，共為佐藥，有報道其在緩解各種原因造成的梗阻性黃疸具有較好的療效，提高了患者的生活質量[15]。

本研究結果發現，與治療前相比，試驗組和對照組在治療后的ALT、AST、TBIL、ALP、γ-GGT得到了明顯的改善(P<0.01)。在治療后的組間比較，試驗組對AST、TBIL、ALP、γ-GGT的改善均優于對照組(P<0.05)。生活質量核心量表內容評價上，試驗組治療后與對照組治療治療后的比較中發現，試驗組對改善功能領域(軀體功能、角色功能)、癥狀領域(疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲減退)、整體健康狀況優于對照組(P<0.05，P<0.01)。試驗組的有效率90.9%，優于對照組的82.4%(P<0.05)。術后并發癥2組患者以腹痛最常見，其次是因手術誘發的胰腺炎指標的升高，但在內鏡下微創治療后無因手術造成的呼吸衰竭、死亡病例的出現。有實驗研究發現[16-17]，方中藥物柴胡、黃芩、大黃、生姜均有顯著利膽作用，對膽固醇結石的動物，能明顯降低膽石形成率，減小膽石形成之體積，同時還有效地降低血清中性脂肪含量，這對ERCP膽道支架術后，加快利膽退黃的效果起到了積極的協同作用。也有文獻報道[18-20]，本方對于D-半乳糖胺所致大鼠肝損害，能減輕玻璃樣變性及格利森細胞浸潤，抑制谷丙轉氨酶(GPT)的上升，使色氨酸吡咯酶和谷酰胺合成酶的活性增強，從而起到顯著的保肝作用。可見試驗組以ERCP膽道支架聯合中藥大柴胡湯治療胰腺癌導致的急性惡性梗阻性黃疸，相對于單純ERCP膽道支架具有優勢：①加快利膽退黃的作用；②保肝降酶的作用；③在促進膽汁排泄，保肝降酶的基礎上，提高了患者的生活質量。④對于患者的其他不適癥狀，在給予中藥大柴胡湯的基礎上，根據患者的臨床癥狀體征進行辨證加減；對于生活質量核心量表內容評價上，改善功能領域、癥狀領域等指標，起到積極的作用。如對于熱毒熾盛且黃疸鮮明，煩躁易怒、舌苔黃膩的患者，可以加入龍膽草、六一散以清熱利濕、瀉火解毒，加強促進膽汁排泄；對于食欲差、惡心嘔吐明顯的患者，加炒白術、雞內金健脾開胃消食，以加強患者營養和體質；竹茹止嘔，緩解癥狀體征，以提高患者生活質量；腹脹明顯和或大便秘結嚴重，生大黃加量、芒硝粉以通便瀉火，減少患者體內毒素的二次吸收，緩解癥狀體征，以提高患者生活質量等。

綜上所述，ERCP膽道支架術聯合中藥大柴胡湯加減對急性低位惡性梗阻性黃疸的療效顯著，但 ERCP術治療有可能誘發胰腺炎可能。故對于對低位梗阻性黃疸，首選ERCP膽道支架術聯合中藥大柴胡湯加減治療。但本研究仍屬于小樣本研究，仍需要進行多中心、大樣本、隨機對照研究，以更客觀的揭示ERCP膽道支架術聯合中藥大柴胡湯治療胰腺癌導致的急性惡性低位梗阻性黃疸的臨床療效。