老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療后的臨床效果及預后影響因素

張留福 席春華 董斌 王玉婷 王蓓蓓

(安徽醫科大學第三附屬醫院 合肥市第一人民醫院神經內科，安徽 合肥 230061)

急性腦梗死(ACI)是多種原因引起腦動脈血管狹窄或閉塞后，血管遠端組織局部血流障礙所致的組織缺血缺氧、腦細胞壞死，并最終導致神經功能障礙，已成為我國第一致死性疾病，并有高致殘率〔1〕。老年群體是ACI的高發群體，尤其隨著我國人口老齡化加劇，60歲以上群體的ACI發生率也逐漸增長，嚴重增加家庭及社會負擔〔2，3〕。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是改善ACI患者預后的重要治療方式，相關指南也建議18～80歲的ACI患者在發病4.5 h內接受rt-PA靜脈溶栓治療，但rt-PA靜脈溶栓也存在高出血風險，部分患者在接受rt-PA靜脈溶栓治療后神經功能并未獲得改善，甚至進一步惡化、死亡〔4，5〕。當前研究ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療后預后不良的影響因素報道并不少見，但因研究多為回顧性分析，在采集影響因素上存在局限性，不同研究報道結論也存在差異〔6，7〕。本研究探究rt-PA靜脈溶栓治療療效及對預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年9月至2020年8月安徽醫科大學第三附屬醫院接受rt-PA靜脈溶栓治療的ACI患者112例，男62例，女50例，年齡61～87〔平均(71.27±5.63)〕歲。納入標準：①年齡>60歲；②符合ACI診斷標準〔7〕；③發病至rt-PA靜脈溶栓時間<4.5 h；④首次ACI；⑤臨床資料可滿足研究需求。排除標準：①入院前已存在神經功能缺損；②不符合rt-PA靜脈溶栓指征；③急診rt-PA靜脈溶栓聯合血管內治療。

1.2分組方法 由兩位神經內科主治醫師采用雙盲法在治療后90 d時對患者進行改良Rankin量表(mRS)評分〔8〕，若意見不統一則協商統一并作出最終評分。依據治療后90 d時的mRS評分將患者分預后良好組、預后不良組。mRS評分0～2分為預后良好，0分為完全沒有任何殘障；1分為盡管有神經功能缺損癥狀，但未見明顯殘障，可完成所有經常從事的職責及活動；2分為輕度殘障。3～6分為預后不良，3分為中度殘障，4分為重度殘障，5分為嚴重殘障，6分為死亡。

1.3研究方法 治療方法：所有患者參照《重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識(2012版)》〔9〕接受規范rt-PA靜脈溶栓，劑量0.9 mg/kg(最大劑量≤90 mg)，先靜脈推注10%，1 min內推注完畢，剩余90%隨后靜脈泵入，時間為60 min，結束后生理鹽水沖管；rt-PA靜脈溶栓治療期間及治療后24 h內不使用抗凝、抗血小板及其他溶栓藥物，24 h后接受顱腦CT觀察顱內出血情況，若無顱內出血則接受氯吡格雷(Sanofi Clir SNC，H20171238)+阿司匹林(河北瑞森藥業有限公司，H20173209)雙抗血小板治療；并采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔10〕評分評價神經功能缺損情況。資料采集：查閱電子病歷采集患者臨床療效指標、一般資料等。①臨床療效：依據基線NIHSS評分、治療后24 h時的NIHSS評分將臨床療效分有效(NIHSS評分較溶栓前基線NIHSS減少，且NIHSS減少≥4分)、無效(NIHSS評分較溶栓前基線NIHSS減少<4分或增加)。②一般資料：包括年齡、性別、既往史(高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動等)、藥物史(阿司匹林、華法林)、吸煙史、急性腦卒中Org 10172治療試驗(TOAST)分型、英國牛津郡社區腦卒中項目(OCSP)分型。其中TOAST分型〔11〕包括大動脈粥樣硬化型腦卒中(LAA)、小動脈閉塞型(SAO)、心源性腦栓塞(CE)、其他原因所致的缺血性腦卒中(SOE)、不明原因的缺血性腦卒中(SUE)；OCSP分型〔12〕包括完全前循環型、部分前循環型、部分前循環型、后循環型、腔隙性梗死型。③其他資料：包括入院時收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、凝血酶原時間(PT)、國際標準比值(INR)、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血小板計數(PLT)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、NIHSS評分及Fazekas量表評分；另記錄就診至溶栓時間、發病至溶栓時間，治療后24 h時的NIHSS評分；其中Fazekas 量表評分參照入院時MRI檢查結果，分別評價腦室旁腦白質高信號、深部腦白質高信號，兩者累計則為Fazekas 量表總分，總分0～6分，按0分、1～2分、3～4分、5～6分對應無、輕度、中度、重度。

1.4統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行χ2檢驗、秩和檢驗、t檢驗、非參數檢驗、Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1臨床療效 112例老年ACI患者中，45例治療有效，有效率為40.18%。治療后90 d，55例mRS評分為0～2分，提示預后良好，其余57例mRS評分為3～6分，提示預后不良。

2.2兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、高血壓、冠心病、阿司匹林史、華法林史、吸煙史差異無統計學意義(P>0.05)，但兩組糖尿病、高脂血癥、心房顫動比例、TOAST分型、OCSP分型差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.3兩組其他基線資料比較 兩組基線SBP、DBP、PT、INR、FIB、PLT、TG、TC、Hcy、UA及就診至溶栓時間差異無統計學意義(P>0.05)，但兩組基線血糖、HbA1c、APTT、LDL-C、NIHSS評分、24 h NIHSS評分、Fazekas評分及發病至溶栓時間差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

表2 兩組其他基線資料比較

2.4預后Logistic回歸分析 以兩組比較差異有統計學意義變量血糖(有=1、無=0)、糖尿病(有=1、無=0)、高脂血癥(有=1、無=0)、心房顫動(有=1、無=0)、TOAST分型(LAA型=1、SAO型=2、CE型=3、SOE型或SUE型=4)、OCSP分型(完全前循環型=1、部分前循環型=2、后循環型=3、腔隙性梗死型=4)、基線血糖(連續變量)、基線HbA1c(連續變量)、基線APTT(連續變量)、基線LDL-C(連續變量)、基線NIHSS評分(連續變量)、基線Fazekas 評分(0分=0、1～2分=1、3～4分=2、5～6分=3)、發病至溶栓時間(連續變量)、24 h NIHSS評分(連續變量)為協變量，預后(預后不良=1、預后良好=0)為因變量進行Logistic回歸分析，結果顯示高脂血癥、心房顫動、TOAST分型CE型、OCSP分型腔隙性腦梗死型、LDL-C、Fazekas評分 3～4分及5～6分、發病至溶栓時間、24h NIHSS評分均是老年ACI患者rt-PA溶栓治療預后不良的獨立影響因素，其中OCSP分型為腔隙性腦梗死型是保護因素，見表3。

表3 預后Logistic回歸分析

3 討 論

ACI超急性期的根本治療目的是再通責任血管，恢復缺血損傷區腦組織灌注。而當前相關指南推薦的血管再通方式雖有靜脈溶栓、血管內機械取栓治療，而后者對設備、技術等的要求較高，而前者簡便、易行、價格低廉，當前仍是ACI超急性期首選的再灌注治療方案〔13〕。但rt-PA靜脈溶栓不僅有嚴格的時間窗，且存在顱內出血風險，因此經rt-PA靜脈溶栓治療后獲益患者仍未達到預期效果。本研究顯示，112例老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療有效率僅為40.18%，這與往期報道結論相似〔14〕，均提示老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療的臨床療效仍有待提升。往期也有大量研究分析rt-PA靜脈溶栓治療患者的預后影響因素，但至今相關影響因素仍未統一〔15，16〕。

高脂血癥是ACI的重要病理機制，也是腦血管病獨立危險因素之一，本研究顯示較未合并高脂血癥患者，合并高脂血癥患者預后不良的風險增加2.266倍，這與往期報道結論相符〔17〕。而LDL-C則在膽固醇轉運中扮演重要角色，也是促進動脈粥樣硬化發生發展的重要因素之一，分析LDL-C之所以是老年ACI患者rt-PA溶栓治療預后不良的獨立危險因素，可能因缺血損傷后LDL-C可被氧化，形成氧化型LDL(ox-LDL)，其可調控白細胞凋亡、釋放炎性因子、誘導血小板聚集黏附等，多種途徑抑制缺血區域側支循環建立，弱化rt-PA靜脈溶栓治療效果〔18〕。本研究顯示較無心房顫動患者，合并心房顫動患者預后不良的風險增加1.672倍，心房顫動也是CE型腦卒中的最常見病因，本研究也顯示較TOAST分型LAA型，CE型患者預后不良的風險增加2.266倍。分析此類患者預后不良的原因，心源性栓子脫落引起腦供血大血管急性閉塞，無法迅速形成側支循環，此類患者腦梗死面積更大，對應的神經功能缺損也更為嚴重；另一部分心源性栓子機化、鈣化，對rt-PA不敏感，栓子無法迅速溶解，因此血管再通率也相對更差；再者，多數心房顫動患者有抗凝治療史，其凝血機制也相對更差〔19〕。但張偉華等〔20〕報道，與LAA型比較，CE型患者接受rt-PA靜脈溶栓的預后良好率、死亡率、癥狀性顱內出血發生率均無顯著差異，認為CE型ACI接受rt-PA靜脈溶栓治療的安全有效性與LAA患者相當。另本研究顯示較OCSP分型-完全前循環型，腔隙性腦梗死型患者預后不良的風險下降0.522倍，分析可能與腔隙性梗死型ACI患者神經功能缺損相對更輕相關〔21〕。

Fazekas評分是基于MRI對顱內腦白質高信號程度的評價，腦白質高信號主要反映腦室旁或深部白質缺血性改變，有研究證實ACI患者伴腦白質高信號可增加溶栓出血轉化風險，加重神經功能缺損，增加ACI病死率。本研究顯示，較Fazekas 評分0分患者，Fazekas 評分3～4分及5～6分患者預后不良的風險分別增加1.990倍〔95%CI：(1.283～3.087)〕、2.030倍〔95%CI：(1.301～3.167)〕。劉雯等〔22〕也報道，較Fazekas 評分0～2分患者，Fazekas 評分3～6分患者預后不良的風險增加2.145倍〔95%CI：(1.17～3.94)〕。究其原因，腦白質高信號與腦缺血損傷的內在易損性存在密切關聯，ACI患者出現腦白質高信號多與腦小血管病變引起的血流再灌注有關，而腦白質又由穿支血管供血，當細小而長的穿支血管發生低灌注便可引發腦白質改變，此類患者發生ACI后，腦小血管缺血缺氧進一步加重，從而促進腦細胞壞死，加重神經功能受損程度而導致預后不良；不僅如此，中度腦白質高信號患者腦白質束中斷后神經網絡系統部分缺損也可產生認知功能障礙等不良結局〔23〕。往期有研究指出較無腦白質高信號(Fazekas 評分0分)的ACI患者，存在中重度腦白質高信號(Fazekas 評分3～6分)患者rt-PA靜脈溶栓后預后不良發生率明顯上升〔24〕。另研究Logistic回歸分析顯示僅24 h NIHSS評分是老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預后不良的獨立危險因素。24 hNIHSS評分可初步反映患者是否獲得早期再灌注，24 h NIHSS評越低，提示患者早期責任血管再通獲益越佳，缺血區血流灌注恢復、梗死面積縮小，臨床結局也相對良好。發病至溶栓時間是老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓治療預后不良的獨立危險因素，往期報道也指出縮短發病至溶栓時間可顯著降低ACI患者病死率〔25〕。

綜上，老年ACI患者接受rt-PA靜脈溶栓治療可取得一定預后改善獲益，預后不良的影響因素涉及高脂血癥、心房顫動、TOAST分型、OCSP分型、LDL-C、Fazekas評分、發病至溶栓時間、24 h NIHSS評分等多個方面。