多線治療失敗的晚期肺癌患者應用阿帕替尼的臨床效果及預后影響因素

陳麗君 羅瓊 王文尖 文蘭香

(海南省第三人民醫院腫瘤治療中心，海南 三亞 572000)

肺癌發病率及死亡率極高〔1〕。相關數據顯示，過去1年中我國肺癌新發病例數約73萬，占惡性腫瘤總數的17.1%；死亡病例數61萬，約占惡性腫瘤總數的21.7%〔2〕。且多數患者就診時已處于中晚期，約50%患者1年內死亡，5年生存率低〔3〕。肺癌早期癥狀不典型，易被忽視且診斷率小于20%，主要表現為咳嗽、胸痛、氣急、發熱、消瘦甚至惡病質〔4〕。肺癌發展到晚期，腫瘤已浸潤周圍組織、淋巴結或發生遠處轉移，約80%的患者失去手術的最佳時機。以鉑類為基礎的聯合化療在殺滅腫瘤細胞、延長患者生存期及提高患者生存質量發揮重要作用，但對已發生轉移的患者具有一定局限性，且化療缺乏特異性，不良反應多，預后較差〔5〕。因此尋找一種可有效減輕患者臨床癥狀、提高患者生存質量的新型抗癌藥物尤為重要。近年來，靶向藥物的不斷創新給臨床帶來一定獲益，與傳統化療藥物不同，可針對特異性靶點，避免正常細胞遭受損壞，在一定程度上實現治療個體化〔6〕。吉非替尼、埃克替尼等靶向藥物在晚期肺癌中發揮重要作用，但只有突變的患者才能受益，不能被廣泛應用于臨床治療中；且易出現耐藥，導致病情進展〔7〕。因此探索一種新型、有效的廣譜抗癌藥物是臨床工作者面臨的巨大挑戰。阿帕替尼是一種可抑制腫瘤生長及轉移的新型抗血管生成藥物，臨床研究顯示，其在多種實體腫瘤如胃癌、肺癌等治療中取得顯著成績，且安全性良好，不良反應發生率低〔8〕。本研究擬分析阿帕替尼治療多線治療失敗晚期肺癌患者的臨床應用效果及影響預后因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年4月至2019年5月于海南省第三人民醫院進行治療的多線治療失敗的肺癌IV期患者96例，納入標準：①經病理組織學及細胞學證實為晚期肺癌；②均進行多線治療失敗且腫瘤復發或進展；③年齡48～75歲；④預計患者生存期3個月及以上；⑤均具有可測的靶病灶；⑥患者均簽訂知情同意書；⑦經醫院倫理會審批通過。排除標準：①既往服用阿帕替尼及其他抗血管生成藥物者；②對相關藥物過敏者；③患冠心病、心力衰竭等心臟疾病者；④病理資料不完整者；⑤精神障礙者。將96例肺癌Ⅳ期患者隨機分為對照組及觀察組各48例，對照組男30例，女18例，平均年齡(64.43±9.65)歲，<65歲39例，≥65歲9例；腺癌25例，鱗癌23例；ⅢB 11例，Ⅳ 37例；東部腫瘤協作組(ECOG)評分0～1分 45例，2分3例。觀察組男25例，女23例，平均年齡(64.69±9.26)歲，<65歲37例，≥65歲11例；腺癌29例，鱗癌19例；ⅢB 8例，Ⅳ 40例；ECOG評分0～1分 44例，2分4例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組采用紫杉醇單藥75 mg/m2治療，第1天靜脈滴注，3 w后重復治療1次；觀察組采用甲磺酸阿帕替尼片425 mg口服，1次/d，3 w為1個周期；兩組均治療至病情進展或出現不耐受的毒副反應，可酌情停藥或調整劑量。

1.3觀察指標 (1)根據血常規、頭顱磁共振成像(MRI)等檢查評估兩組臨床應用效果。完全緩解：病灶完全清除，同時持續時間4 w以上；部分緩解：病灶縮小30%以上，同時持續時間4 w以上；穩定：介于完全緩解與部分緩解之間；進展：發現新病灶或病情惡化。有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。(2)抽取兩組清晨空腹靜脈血5 ml離心后取上清液采用電化學發光法檢測癌胚抗原(CEA)、胞角蛋白19片段(CYERA21-1)水平。(3)采用Kaplan-Meier法分析兩組生存時間。從入院接受治療開始時間至死亡或失訪時間。(4)采用COX風險回歸模型分析影響兩組預后的因素。(5)根據世界衛生組織(WHO)制定的抗腫瘤藥物不良反應評分對兩組進行評價。

1.4統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗；繪制生存曲線并以Kaplan-Meier法分析其生存狀況；采用COX風險回歸模型。

2 結 果

2.1兩組臨床效果比較 觀察組有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.362,P=0.029)。見表1。

表1 兩組臨床效果比較〔n(%)，n=48〕

2.2兩組腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組CEA、CYERA21-1水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較〔M(P25，P75)，n=48〕

2.3兩組無進展生存期比較 觀察組中位生存期(4.1個月)長于對照組(3.0個月)，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組無進展生存期比較

2.4兩組不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.554,P=0.033)。見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較〔n(%),n=48〕

2.5晚期肺癌患者COX多因素分析 解剖學部位、ECOG評分、化療、組織分化程度、不良反應發生情況均可作為影響阿帕替尼治療晚期肺癌患者的獨立風險因素(P<0.05)。見表4。

表4 晚期肺癌患者COX多因素分析

3 討 論

傳統化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時也可導致正常細胞遭到損害，引發機體諸多不良反應〔9〕。相關報道表明，在含鉑類雙藥聯合方案的基礎上加用第3種化療藥物可增加患者毒性反應，但臨床療效并不明顯，說明化療已進入平臺期〔10〕。靶向治療因特異性強、不良反應輕、耐受性好而被大眾廣泛接受，NCCN指南推薦將表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)用于EGFR血管內皮生長因子(VEGF)基因突變陽性患者的一線治療中，但最初用藥時效果顯著，長期用藥后效果大幅度下降甚至無效，甚至導致病情進展〔11〕。血液可為腫瘤生長提供營養和O2，并通過血液運輸排出CO2、尿酸和肌酐等代謝產物。若抑制新生血管形成，腫瘤因缺乏營養及腫瘤生長受抑制，進而導致病灶最多不超過2～3 mm〔12〕。

阿帕替尼是我國自主研發的可有效阻斷VEGF受體(VEGFR)-2下游信號轉導、腫瘤血管生成及抵抗腫瘤的抗血管生成藥物，此外有研究證實，阿帕替尼還具有阻斷乳腺癌抗性蛋白的轉運功能，下調耐藥蛋白的高表達，進而逆轉其介導的多重耐藥性，在抗血管生成及抗腫瘤生長過程中發揮重要作用〔13〕。阿帕替尼最早應用于胃癌治療，Cao等〔14〕探究阿帕替尼治療胃癌患者的臨床療效，阿帕替尼組中位總生存期及無進展生存期顯著長于安慰劑組。Yu等〔15〕對非三陰性乳腺癌及三陰性乳腺癌進行探究，結果顯示阿帕替尼治療組治療有效率為10.7%，臨床獲益率為25%。隨訪結束時2例處于部分緩解狀態，1例無進展生存期為14.7個月，另1例高達30個月，與本研究結果基本一致。化療藥物可導致患者出現惡心、嘔吐等癥狀，而阿帕替尼毒性反應較輕，患者耐受性好，予以對癥處理可緩解。CEA是一種肺癌相關血清腫瘤標志物，在進展期肺癌患者血清中含量顯著增加。CYERA21-1在血清中的含量稍高與肺鱗癌診斷預后有關，同時在諸多上皮腫瘤中含量升高，尤其是針對非小細胞肺癌診斷價值明顯優于其他腫瘤。本研究提示阿帕替尼可明顯降低以上兩種腫瘤標志物水平。

綜上，阿帕替尼治療肺癌晚期患者可獲得一定臨床受益，且不良反應輕微，經對癥處理后均可緩解，可靠性高，耐受性良好；解剖學部位、ECOG評分、化療、組織分化程度、不良反應均可作為影響阿帕替尼治療晚期肺癌患者的獨立風險因素。