不同刺激參數重復經顱磁刺激對抑郁癥殘留失眠癥狀的隨機對照研究*

潘 惠 楊 忠 張小弟 杜向東

抑郁癥是一種常見的以顯著而持久的情緒低落為主要臨床特征的心境障礙，我國最新的流行病調查數據顯示抑郁癥的加權終生患病率及加權年患病率分別為6.8%和3.6%[1]。抑郁癥治療的主要目標是臨床治愈，但臨床上要達到這一目標并非易事。目前研究發現抑郁癥急性期治療后臨床痊愈率僅約33%，超過90%的患者至少殘留一種癥狀[2]。殘留癥狀的存在不僅增加了抑郁癥復發風險，還嚴重影響患者生活質量和功能水平恢復[3]。失眠癥狀是抑郁癥最常見的殘留癥狀之一[4]。雖然越來越多的研究認同低頻重復經顱磁刺激(rTMS)對單純性失眠有肯定的療效[5，6]，但對于繼發性失眠，僅有少量數據支持高頻rTMS可能有潛在獲益[7]。因此，對于抑郁癥殘留失眠癥狀，如何選擇rTMS治療參數，有待進一步研究。為此，本研究采用隨機對照設計，以進一步探索不同刺激參數rTMS對抑郁癥殘留失眠癥狀的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016年6月～2019年12月常熟市第三人民醫院門診及住院收治的70例抑郁癥殘留失眠癥狀患者。入組標準：(1)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)中抑郁障礙的診斷標準；(2)18～60歲，性別不限，右利手；(3)經抗抑郁藥足量治療8～12周，漢密爾頓抑郁量表17項(HAMD-17)評分8～18分；(4)匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評分>7分。排除標準：(1)腦外傷、癲癇等腦器質性疾病；(2)已知的酗酒或其他精神活性物質濫用；(3)妊娠；(4)體內曾植入胰島素泵或心臟起搏器等電子裝置者。本研究經常熟市第三人民醫院醫學倫理委員會審核批準，所有受試者均簽署知情同意書。采用隨機數表法將所有受試者分為高頻組與低頻組。高頻組納入35例，其中男15例，女20例；平均年齡(44.09±9.63)歲；平均病程(5.33±4.31)年；平均身體質量指數(BMI)(22.43±1.97)kg/m2；抗抑郁藥單藥使用10例，兩種及以上聯用25例；合并抗精神病藥物24例；合并鎮靜催眠藥35例；3例因對rTMS治療不能耐受而脫落，脫落率8.57%。低頻組納入35例，其中男12例，女23例；平均年齡(47.60±7.20)歲；平均病程(5.60±5.18)年；平均BMI(22.94±1.87)kg/m2；抗抑郁藥單藥使用11例，兩種及以上聯用24例；合并抗精神病藥物25例；合并鎮靜催眠藥35例；2例因對rTMS治療不能耐受而脫落，脫落率5.71%。上述資料兩組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療干預由兩名主治及以上職稱的功能科醫生完成，使用武漢依瑞德生產的CCY-Ⅰ型磁場刺激儀。在保持原有抗抑郁藥治療方案不變的基礎上，高頻組采用rTMS抑郁癥治療方案即選取刺激頻率10 Hz，部位左側前額葉背外側皮質區，強度80%運動閾值，脈沖總數1 500次，每周5次，療程4周，共干預20次；低頻組采用rTMS單純性失眠癥治療方案即除選取刺激頻率1 Hz，部位右側前額葉背外側皮質區外，其他設置同高頻組。

1.2.2 評估方法 由兩名經過量表培訓的精神科副主任醫師完成量表評定，量表一致性評定Kappa值為0.86；在基線期和治療后第2、4周末評定HAMD-17總分及睡眠障礙因子分，其中睡眠障礙因子分由入睡困難、睡眠不深和早醒3項組成；在基線期和治療后第4周末采用PSQI評定被試最近1個月的睡眠質量；在基線期和治療后第2、4周末采用治療中需處理的不良反應癥狀量表(TESS)評估安全性；同步檢測心率、血壓、BMI、心電圖及腦電圖等指標。

2 結果

2.1 兩組治療前后HAMD-17評分比較 治療后第2周末，兩組HAMD-17總分及睡眠障礙因子分，低頻組入睡困難、睡眠不深因子分均較各自基線期降低(P<0.05)，且低頻組睡眠障礙、入睡困難因子分低于高頻組(P<0.05)。治療后第4周末，兩組HAMD-17總分及睡眠障礙、入睡困難、睡眠不深、早醒因子分均較各自基線期降低(P<0.05)，且高頻組HAMD-17總分及早醒因子分均低于低頻組(P<0.05)，入睡困難因子分高于低頻組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后HAMD-17評分比較

2.2 兩組治療前后PSQI評分比較 治療后第4周末，兩組PSQI總分及各因子分均較各自基線期降低(P<0.05)，且高頻組入睡時間因子分高于低頻組(P<0.05)，睡眠時間因子分低于低頻組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后PSQI評分比較

2.3 兩組治療后安全性評估 所有受試者在整個治療過程中均未出現嚴重不良事件，無癲癇發作，心率、血壓、BMI及心電圖等指標未見有臨床意義的改變。高頻組主要不良反應為頭痛4例(11.43%)、頭昏2例(5.71%)，其中3例因不能耐受而脫落，總不良反應發生率為14.29%；低頻組頭痛3例(8.57%)、頭昏1例(2.86%)，其中2例因不能耐受而脫落，總不良反應發生率為8.57%。經Fisher精確概率法檢驗，兩組間不良反應發生率比較差異無統計學意義(P=0.452)。

3 討論

迄今為止，抑郁癥殘留癥狀的病理生理機制尚未完全闡明，可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸調節異常、免疫系統失衡及神經再生機制障礙等有關[8]。rTMS作為一種非侵入性腦電刺激技術，通過改變刺激部位大腦皮質神經細胞的動作電位，影響神經回路及腦內代謝，最終達到調節腦內神經活動的作用[9]。一般來說，低頻rTMS能誘導大腦中樞抑制性效應，高頻rTMS能誘導大腦中樞興奮性效應。不同刺激參數(如刺激頻率、刺激部位、刺激強度)的rTMS會產生不同的生物學效應。

本研究結果發現：首先，經過4周的連續治療，兩組HAMD-17總分及睡眠障礙、入睡困難、睡眠不深、早醒因子分和PSQI總分及各因子分均較各自基線期降低(P<0.05)，尤其是高頻組HAMD-17總分及早醒因子分和PSQI睡眠時間因子分低于低頻組(P<0.05)，表明不同刺激參數的rTMS均能有效改善抑郁癥殘留失眠癥狀且左側高頻rTMS對抑郁癥殘留的早醒癥狀療效更佳。目前有觀點認為左側高頻rTMS能延遲第一階段快動眼(REM)睡眠周期的出現，從而誘導并延長非快動眼(NREM)至REM期睡眠時間，調節晝夜生物節律，改善睡眠質量，進而緩解抑郁情緒[10，11]。此外，左側高頻rTMS還能逆轉抑郁癥患者前額葉背外側皮質區5-羥色胺(5-HT)狀態依賴性改變及代謝異常[12]，調節谷氨酸能系統[13]，從而改善抑郁情緒，緩解認知性高度覺醒，進而改善抑郁癥患者睡眠質量[7]。其次，在治療后第2周末，低頻組HAMD-17睡眠障礙、入睡困難因子分均低于高頻組(P<0.05)，且在治療后第4周末低頻組HAMD-17入睡困難因子分及PSQI入睡時間因子均低于高頻組(P<0.05)，提示右側低頻rTMS在改善抑郁癥殘留失眠癥狀，特別是入睡困難方面起效更快，療效更佳。上述研究結果可能與右側低頻rTMS具有抑制大腦皮質過度覺醒，調節松果體褪黑素分泌，增加腦內抑制性神經遞質γ-氨基丁酸釋放及促進海馬神經再生等一系列神經生物學機制有關[14]。最后，安全性方面，兩組中不良反應主要涉及頭痛和頭昏，既往有學者認為這是一種一過性的肌肉緊張性疼痛[15]，本研究也發現隨著治療的進展部分受試者能逐步耐受。

綜上所述，左側高頻或右側低頻rTMS均能有效改善抑郁癥殘留失眠癥狀，并不會顯著增加不良反應的發生率。同時，本研究也發現右側低頻rTMS對抑郁癥殘留失眠癥狀起效更快，能顯著縮短入睡潛伏期，但左側高頻rTMS在抗抑郁及延長睡眠周期方面療效更優。本研究存在一定局限性，如缺乏假刺激組對照以減少安慰劑效應的干擾、缺乏多導睡眠監測等客觀指標以降低評估偏倚、缺乏縱向研究以探索不同刺激參數的rTMS對抑郁癥殘留失眠癥狀的療效是否存在可持續性，這有待今后通過更多、更全面的臨床研究進一步驗證。