宮腔粘連診斷及發(fā)病機制的研究進展

王 娜，范艷艷，徐 文，王麗娜

(吉林大學第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科,吉林 長春130000)

宮腔粘連(Intrauterine Adhesion，IUA)是多種原因?qū)е伦訉m內(nèi)膜基底層受損，子宮腔或?qū)m頸不同程度粘連或閉塞。主要病理學變化是子宮內(nèi)膜纖維瘢痕化。臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、周期性腹痛、不孕以及妊娠后胎盤植入等。隨著人工流產(chǎn)數(shù)量的增加，診斷方法的進步，IUA 患病率正逐漸上升。本文就有關(guān)IUA的臨床發(fā)病機制、診斷標準、輔助檢測手段等方面的研究進展做一綜述，旨在加強和提高對該病的認識，避免過度的診療，改善患者的生育質(zhì)量。

1 IUA發(fā)病原因及機理

1.1 創(chuàng)傷與感染

據(jù)統(tǒng)計，大部分IUA發(fā)生在妊娠相關(guān)刮宮術(shù)后。創(chuàng)傷引起的缺血缺氧，使上皮細胞及間質(zhì)細胞再生障礙，可能是IUA發(fā)生的主要誘因。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)被認為是血管生成過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[1]。一項研究顯示，隨著IUA程度的加重，VEGF表達逐漸增強，表明了子宮內(nèi)膜血管的破壞程度與粘連程度呈正相關(guān)[2]。感染對宮腔粘連形成的作用目前仍無準確定論，但女性生殖器結(jié)核在無創(chuàng)傷IUA 患者中所占比例較高，是導致月經(jīng)失調(diào)和不孕的重要原因。

1.2 子宮內(nèi)膜纖維化

IUA主要病理學變化是子宮內(nèi)膜纖維化及瘢痕形成，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)多種促進和降解組織器官纖維化的因子與其密切相關(guān)，如轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-1，TGF-β1)[3]、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)[4]、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor)[5]、Smad3[6]、去整合素-金屬蛋白酶-15(a disintegrin and metalloprotease-15，ADAM-15)及ADAM-17[7]等。TGF-β1是一種促進細胞外基質(zhì)(ECM)分泌，并誘導上皮間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化(EMT)的有效促生長因子，被認為是最強的纖維化因子，它與其他炎性因子相互作用，成纖維大量增生，同時抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，使 ECM 降解失常[8]。多種信號通路也參與了纖維化的形成，如 Hippo 信號通路[9]、TGF-β 信號通路，與子宮內(nèi)膜纖維化關(guān)系密切。

1.3 雌激素與雌激素受體異常

子宮內(nèi)膜受損后，雌激素水平下降，血管的破壞致使雌激素無法與其受體結(jié)合。此時，子宮內(nèi)膜的雌激素受體增多，研究顯示雌激素受體在宮腔粘連中高表達且與粘連程度呈正相關(guān)[10]。另有研究顯示，雌激素可通過對 TGF-β1和MMP-9[11]等因子的調(diào)控，促進上皮細胞的增生、遷移及新生血管生成，促使子宮內(nèi)膜的修復。

1.4 干細胞數(shù)量和分化異常

近些年研究顯示，IUA可能與子宮內(nèi)膜干細胞的損傷和缺失關(guān)系密切。當子宮內(nèi)膜基底層受損時，干細胞出現(xiàn)數(shù)量缺失和功能受損，導致子宮內(nèi)膜腺上皮的修復受損，內(nèi)膜纖維瘢痕化[12]。有學者證實在子宮內(nèi)膜中存在自我更新、高度增殖、有多分化潛能的干細胞或祖細胞[13]，比如骨髓來源的干細胞、間充質(zhì)干細胞。因而推測子宮內(nèi)膜中干細胞的數(shù)量或功能異常很可能是 IUA 發(fā)生的重要原因。干細胞療法也將有望成為治療 IUA最有效的方法。

2 IUA的診斷

2.1 IUA的診斷方法

2.1.1子宮探查術(shù) 對高度懷疑IUA的患者，可用探針進行檢查，因?qū)儆凇懊ぬ健保貜托院椭庇^性均較差，可信度因術(shù)者而異，臨床已較少應用。

2.1.2子宮輸卵管碘油造影(HSG) 在宮腔鏡出現(xiàn)之前，因能同時了解宮腔形態(tài)及輸卵管情況，在IUA診斷與研究中應用較為普遍，但診斷IUA假陽性率高[14]，且不能顯示造成充盈缺損的原因，漸漸被人遺忘。

2.1.3陰道B超(TVS) 是一種易行的非侵入性診斷技術(shù)，簡單、無創(chuàng)，可測量子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜下血流，且三維超聲的介入大大提高了其敏感度，臨床上多用來診斷宮腔疾病。

2.1.4子宮聲學造影(SHSG) 彌補了陰道B超檢查特異度低的缺憾，液體的注入使子宮腔被擴張，增加了對照，使宮內(nèi)的結(jié)構(gòu)可以觀察的更清楚。但在宮頸粘連或?qū)m腔閉鎖的患者中應用受限。

2.1.5高頻微型探頭宮內(nèi)超聲(IUS) 清晰度比TVS更高，對子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連等均可清晰描述，但這種高頻探頭的光束穿透深度使其只能局限于異常區(qū)域，且這種侵入性操作需無菌環(huán)境，故只能作為IUA診斷的一個補充。

2.1.6宮腔鏡檢查(hysteroscopy) 可以直視下觀察是否有宮腔粘連以及宮腔粘連的部位、類型和程度，在診斷的同時可進行治療，現(xiàn)已被公認為診斷IUA的金標準。

2.1.7MRI 用于宮頸管完全閉塞的患者，可明確粘連帶以上的宮腔情況。因耗時、耗資，2017年美國婦科宮腔鏡協(xié)會聯(lián)合歐洲婦科內(nèi)鏡協(xié)會[15]指出：MRI已經(jīng)不用于IUA的診斷。

2.2 IUA的分類

由于IUA在各國的發(fā)生率差異較大，目前國際上尚無統(tǒng)一分類標準。現(xiàn)有的國際IUA分類均是建立在宮腔鏡檢查結(jié)果的基礎(chǔ)上，總結(jié)臨床中常用的分類標準如下：

表1 1988年美國生殖學會(AFS)對IUA的評分標準[16]

表2 2015年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會對IUA進行診斷分級評分標準[17]

雖然AFS的IUA評分標準目前應用廣泛，但中國IUA診斷分級標準這一分類方法也會被越來越多的人認可。中國的IUA評分標準，是綜合國外標準，并結(jié)合中國實際國情制定的分類體系，內(nèi)容客觀全面，有很好的臨床推廣及科研價值，隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，相信越來越多的有生育要求的IUA的患者會得以更佳的診斷和治療。

3 IUA的治療

IUA治療方式為手術(shù)治療和術(shù)后輔助治療,宮腔鏡下粘連松解術(shù)是目前治療的標準術(shù)式。術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器、球囊、藥物治療、應用生物屏障等方法，盡管已被廣泛應用，但對于中重度宮腔粘連術(shù)后再次粘連仍難以達到理想的預防效果。近年來新興的宮內(nèi)植入羊膜、羊膜組織工程材料、干細胞有望成為治療及預防宮腔粘連的新途徑。

4 小結(jié)

IUA的發(fā)病率正逐年上升且復發(fā)率高，帶來的問題對女性生殖影響很大。首先是不孕，其次是經(jīng)治療后懷孕帶來的產(chǎn)科風險，已成為婦產(chǎn)科的一大難題，所以在IUA發(fā)生前應盡最大努力進行預防。考慮到與妊娠相關(guān)的刮宮術(shù)術(shù)后的發(fā)病率最高，應盡量避免此類手術(shù)，可能會降低發(fā)病率。在輔助治療方面，應避免單一應用某種治療方式，聯(lián)合治療效果更佳。宮腔鏡的出現(xiàn)、宮內(nèi)支架的使用、生物屏障的覆蓋及藥物的治療，雖然提高了妊娠和治療成功率，但由于復發(fā)率高，我們必須尋找減少新粘連形成的方法。天然生物膜、干細胞的移植等新的方法，是值得進一步探索的領(lǐng)域。