針藥并用對肝郁痰凝型乳腺增生病患者內分泌激素與血管生成因子的影響

楊甫臣,張世超

(遼寧中醫藥大學附屬醫院,沈陽 110032)

乳腺增生病(mammary gland hyperplasia, MGH)是一種多發于25～45歲婦女的乳房疾病,由乳腺導管上皮細胞及纖維結締組織增生而導致乳腺結構功能發生改變,其臨床表現多為乳房脹痛,多發性單側或雙側乳房腫塊,脹痛隨月經周期變化且受情緒影響[1]。有研究發現 MGH患病率已達 68.0%,占女性乳房疾病的99.3%,已嚴重影響女性健康及生活質量[2]。目前臨床治療 MGH多采用口服枸櫞酸他莫昔芬,可取得一定療效,但存在停藥后易復發及嘔吐、惡心等消化系統不良反應[3]。中醫學根據MGH的癥狀體征將其歸類于“乳癖”范疇,其病因病機為肝腎虧虛而致肝氣郁結,痰濕內生凝聚于乳房而致,且女子以肝為先天,腎藏精化生天癸調節沖任,故本病又受到情志及月經周期的影響[4]。中醫藥治療MGH起到較好的療效,有學者運用中藥口服及針灸治療取得了不錯的療效[5-6]。故本研究觀察在口服西藥治療基礎上加用針刺聯合自擬消結通乳湯治療肝郁痰凝型 MGH的臨床療效,并探討其對內分泌激素及血管生成因子的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

納入2018年6月至2019年12月遼寧中醫藥大學附屬醫院收治的女性肝郁痰凝型MGH患者120例,按隨機數字表法將其分為觀察組與對照組,每組60例。研究過程中,觀察組脫落 2例(因依從性差,無法配合治療),對照組脫落3例(因依從性差,無法配合治療),最終納入統計的為觀察組58例,對照組57例。觀察組中未婚 16例,已婚 42例;年齡 23～50歲,平均年齡(36±5)歲;平均病程(2.63±0.38)年;單側發病38例,雙側發病20例。對照組中未婚17例,已婚40例;年齡22～48歲,平均年齡(36±6)歲;平均病程為(2.52±0.41)年;單側發病40例,雙側發病17例。兩組患者年齡、病程、婚姻狀況和發病情況比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。本試驗符合臨床醫學倫理要求并獲遼寧中醫藥大學附屬醫院倫理委員會審核批準[倫理批號2013YS041(KT)-041-01]。

1.2 納入標準

①符合《中醫病證診斷療效標準》[7]中 MGH的西醫辨病診斷標準,符合《中醫外科學》[8]中肝郁痰凝證中醫辨證診斷標準;②年齡 18～60歲,且乳房局部皮膚未見破損;③自愿參與本試驗并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①合并其他乳腺疾病如乳腺導管擴張癥、慢性乳腺炎、乳腺癌者;②合并肝、腎等嚴重器質性病變、血液病、嚴重內分泌疾病、腦血管疾病患;③對本試驗藥物過敏或不耐受者;④因精神異常或意識障礙不能配合治療或其他原因不配合治療者。

2 治療方法

2.1 對照組

口服枸櫞酸他莫昔芬片進行治療(山東健康藥業有限公司,國藥準字H37022925,10 mg/片),每次10 mg,每日2次。

2.2 觀察組

在對照組口服藥物基礎上采用針刺聯合自擬消結通乳湯治療。自擬消結通乳湯包括柴胡12 g,白芍15 g,香附 12 g,當歸 12 g,浙貝母 10 g,皂角刺 6 g,牡蠣20 g,茯苓10 g,川芎6 g,醋鱉甲10 g和炙甘草6 g,均由遼寧中醫藥大學附屬醫院制劑中心統一煎制,每日2次,早晚溫服。針刺取雙側太沖、三陰交、肝俞、足三里、乳根、豐隆和阿是穴以及膻中。患者取坐位,穴位局部皮膚常規消毒后選取毫針進行針刺,針刺得氣后留針30 min。

兩組患者均于經期停止治療,連續治療8周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 乳腺增生癥狀評分[9]

分為乳腺腫塊大小和乳房腫塊質地兩個方面。乳腺腫塊大小將發現最大的腫塊納入統計,腫塊直徑≤2.0 cm為2分,腫塊直徑＞2.0 cm且≤5.0 cm為4分,腫塊直徑＞5.0 cm為6分。乳房腫塊質地方面,質軟如正常腺體為 0分,質韌如鼻尖為 2分,質硬如額為4分。分別于治療前后評估兩組患者乳腺增生癥狀。

3.1.2 肝郁痰凝癥狀評分

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]中相關標準擬定,按照正常(0分)、輕度(1分)、中度(2分)及重度(4分)的癥狀輕重程度評價肝郁痰凝癥狀評分。分別于治療前后評估兩組患者肝郁痰凝癥狀。

3.1.3 疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS)評分

在有10個均等刻度的紙上,以“0”代表完全不痛,“10”代表疼痛過于劇烈且難以忍受,請患者標示出最符合自己發病時疼痛感覺的刻度。分別于治療前后評估兩組患者疼痛情況。

3.1.4 內分泌激素水平測定

治療前后分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL,靜置離心,采用電化學發光法檢測雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone, P)、催乳素(prolactin, PRL)和黃體生成素(luteinizing hormone, LH)的水平。

3.1.5 血管生長因子水平測定

治療前后分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL,采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)水平。試劑購于上海將來實業股份有限公司(貨號JL15318,JL19319),嚴格按照說明書進行操作。

3.2 療效標準

參照《中醫病證診斷療效標準》[7]中乳癖相關標準制定。

顯效:腫塊及脹痛完全消失,肝郁痰凝癥狀基本消失或降低3分以上。

有效:腫塊縮小超 1/2,脹痛基本消失,肝郁痰凝癥狀降低2～3分。

無效:腫塊無縮小或反而增大或變硬,脹痛未減輕,肝郁痰凝癥狀未見減輕。

總有效率＝[(顯效例數＋有效例數)/總例數]×100%。

3.3 統計學方法

采用SPSS19.0統計軟件進行數據分析處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,比較采用t檢驗。計數資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 96.6%,對照組為 86.0%,觀察組明顯高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后乳腺增生癥狀評分比較

治療前,兩組乳腺增生癥狀評分比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組乳腺增生癥狀評分均較治療前明顯降低(P＜0.05),且觀察組治療后乳腺增生癥狀評分低于對照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后乳腺增生癥狀評分比較 (±s,分)

表2 兩組治療前后乳腺增生癥狀評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 乳腺腫塊大小 乳腺腫塊質地治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 58 2.92±0.64 1.34±0.361)2) 2.63±0.53 0.97±0.311)2)對照組 57 2.95±0.71 2.07±0.651) 2.73±0.47 1.31±0.421)

3.4.3 兩組治療前后肝郁痰凝癥狀評分和 VAS評分比較

兩組治療前肝郁痰凝癥狀評分和 VAS評分比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組肝郁痰凝癥狀評分和 VAS評分均較治療前明顯降低,差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療后,觀察組肝郁痰凝癥狀評分和 VAS評分均低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后肝郁痰凝癥狀評分和VAS評分比較 (±s,分)

表3 兩組治療前后肝郁痰凝癥狀評分和VAS評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 肝郁痰凝癥狀 VAS治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 58 2.75±0.34 0.93±0.351)2) 6.27±0.45 3.66±0.361)2)對照組 57 2.83±0.36 1.81±0.371) 6.17±0.34 4.51±0.491)

3.4.4 兩組治療前后血清內分泌激素水平比較

兩組治療前血清 E2、P、PRL、LH水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清 E2、PRL和LH水平均較治療前降低,而血清P水平均較治療前升高,差異具有統計學意義(P＜0.05)。觀察組治療后血清E2、PRL和LH水平低于對照組,而血清P水平高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清內分泌激素水平比較 (±s)

表4 兩組治療前后血清內分泌激素水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數E2(pmol/L) P(nmol/L) PRL(μg/L) LH(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 58 271.32±32.64 173.49±30.361)2) 8.39±1.42 13.56±2.381)2) 23.43±4.39 12.63±2.421)2) 38.33±4.32 20.56±3.351)2)對照組 57 268.54±33.71 217.06±31.651) 8.51±1.73 10.48±1.931) 23.49±4.34 16.36±3.381) 39.51±4.63 28.39±3.821)

3.4.5 兩組治療前后血管生成因子水平比較

兩組治療前血清VEGF和FGF水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清 VEGF和 FGF水平均較治療前降低,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。觀察組治療后血清VEGF和FGF水平均低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血管生成因子水平比較 (±s, ng/L)

表5 兩組治療前后血管生成因子水平比較 (±s, ng/L)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 VEGF FGF治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 58 20.62±6.33 8.56±3.571)2) 36.26±11.28 22.32±7.731)2)對照組 57 21.29±6.52 12.91±4.731) 37.24±11.47 27.64±9.731)

4 討論

乳腺增生病是女性常見的乳房疾病,其組織病理學形態多樣且復雜,劉復生[11]將其分為囊性增生病、小葉增生、腺病及纖維硬化病。雖然目前有研究表明大部分MGH不會發展成乳腺癌,但不同病理學分型的MGH發展為乳腺癌的危險程度也不同,只有活檢為非典型增生時乳腺癌的危險性才會明顯上升,但 80%非典型增生患者終生不會發展為乳腺癌[12-13]。雖然 MGH發展為乳腺癌的幾率并不高,但 MGH產生的癥狀仍會嚴重影響患者的生活質量。目前認為內分泌紊亂是引起MGH的主要原因,其誘發因素包括年齡、孕育史、避孕史、心理因素、飲食因素、月經史等[1]。藥物是治療MGH的主要方式,但目前西藥治療MGH雖能取得一定療效,但存在治療效果不滿意等問題。中醫藥在治療MGH中已廣泛應用于臨床。

MGH根據癥狀體征將其歸于中醫學“乳癖”的范疇,《外科正宗》記有“乳癖乃乳中結核,形如丸卵,或重墜作痛、不痛,皮色不變,其核隨喜怒消長,多由思慮傷脾,怒惱傷肝,郁結而成”。中醫學認為MGH的發病與肝、脾二臟密切相關,患者抑郁日久,肝氣不疏而致肝氣郁結,肝旺脾虛而致運化失司,津液運化失常兼有肝氣郁而化熱煉津為痰,故致肝郁痰凝于乳絡發為乳癖[14]。因此,MGH的治療多以疏肝解郁、化痰消瘀、散結止痛為主。

針灸作為中醫藥的重要組成部分廣泛應用于 MGH的治療中,中醫學認為乳頭屬肝,乳房屬胃,故本研究中選取太沖、膻中、三陰交、肝俞、足三里、乳根、豐隆及阿是穴。太沖、肝俞、三陰交位于足厥陰肝經,以奏疏肝解郁之功;乳根、足三里、豐隆位于足陽明胃經,以達化痰除濕之意;膻中、乳根及阿是穴取其近治行氣止痛作用。自擬消結通乳湯中柴胡、香附疏肝解郁,且柴胡和解少陽,香附行氣止痛;白芍、當歸養血活血,調經止痛,既能防止柴胡、香附行氣耗傷陰血,又可助柴胡、香附止痛之功;浙貝母、皂角刺解毒散結;牡蠣、鱉甲化痰散結,軟堅消瘤;茯苓健脾利水化痰,川芎活血行氣止痛;炙甘草調和諸藥,緩急止痛,全方共奏疏肝解郁、健脾化痰、散瘀消癖之功。本研究結果表明,治療后觀察組總有效率高于對照組,觀察組乳腺腫塊大小及乳房腫塊質地、肝郁痰凝癥狀和VAS評分均明顯低于對照組;表明針刺聯合自擬消結通乳湯治療可以提高肝郁痰凝型 MGH患者的療效,改善乳腺腫塊大小及乳房腫塊質地,并可以顯著減輕肝郁痰凝癥狀與疼痛。

MGH與內分泌功能紊亂密切相關,乳腺是 E2作用的靶器官,其功能受到 E2調控。青春期時卵泡逐漸成熟分泌大量雌激素,作用于乳腺組織上的雌激素受體,促進乳腺導管上皮的乳管及小葉周圍的纖維結締組織發育,促使乳管延長并分支。如果E2過量分泌,刺激乳腺組織及小葉過度增生,即可引起乳腺導管及纖維結締組織增生,從而產生 MGH;P在生理狀態下可促進腺泡及乳腺小葉的發育,在一定條件下又可拮抗 E2對乳腺組織增生的促進作用,P和E2的比例失常導致MGH的發生;LH作用于破裂的卵泡,使其成為黃體,促進雌激素與孕激素的分泌;PRL可促進乳腺發育及增生,抑制黃體期 P的釋放并刺激E2的合成,還可以進一步刺激內分泌激素的紊亂[15-16]。本研究結果表明,治療后觀察組的血清E2、PRL、LH水平明顯低于對照組,血清P水平明顯高于對照組,表明針刺聯合自擬消結通乳湯治療肝郁痰凝型MGH患者的作用機制可能與調節肝郁痰凝型MGH患者血清內分泌激素水平密切相關。

MGH的病理表現中乳腺組織的異常血管增生是其重要病理變化之一,新生的異常血管可促進乳腺組織的生長,伴隨乳腺組織內上皮細胞及導管的不斷增長,乳腺組織內血管新生程度也不斷加強,血管生長因子的表達水平也在逐漸提升[17]。VEGF、FGF是兩組極為重要的促血管生成因子,其中VEGF可通過結合特異性受體以發揮調節血管內皮細胞的增殖、分裂等方面的作用,還可通過增加血管內皮細胞的通透性以誘導血管新生[18];FGF可通過促進內皮細胞、表皮細胞再生、血管內皮細胞的分裂以促進血管新生,還可通過促進血管細胞增殖分化以促進血管新生[19]。本研究結果表明,治療后觀察組的血清VEGF、FGF水平明顯低于對照組,表明針刺聯合自擬消結通乳湯治療肝郁痰凝型MGH患者的作用機制可能與抑制促血管生成因子的表達、降低乳腺增生組織內的血管新生相關。

綜上所述,在常規口服枸櫞酸他莫昔芬治療基礎上,針刺聯合自擬消結通乳湯治療肝郁痰凝型 MGH可提高臨床療效,能減小乳腺腫塊大小和改善乳房腫塊質地,減輕肝郁痰凝癥狀和疼痛,其作用機制可能與調節血清內分泌激素(E2、P、PRL和LH)與血管生成因子(VEGF和FGF)水平相關。