熱敏灸聯合人工周期治療脾腎陽虛型卵巢早衰的臨床觀察

楊欣,康建設,楊素玲,王瑞玲

(石家莊市趙縣人民醫院,石家莊 051530)

卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)是指女性 40歲之前因卵巢功能提前衰竭而出現的以閉經、不孕、潮熱汗出等圍絕經期癥狀及血雌激素(estrodiol, E2)水平下降、促性腺激素水平升高為特征的一種婦科內分泌疾病[1]。POF發病率為1%～3%,由于生育年齡推遲、婦女社會壓力加大、環境污染等因素,POF發病率逐年升高,有明顯低齡化發展趨勢[2]。POF的圍絕經期癥狀、生育問題給患者帶來巨大的精神壓力,嚴重威脅女性的身心健康,影響患者及其家庭的正常生活工作[3]。人工周期療法是治療 POF的主要手段,通過雌、孕激素周期性序貫治療,模擬正常生理周期,改善圍絕經期癥狀,減慢性器官萎縮的進程,調節卵巢功能[4],但停激素后癥狀容易反復,也增加乳腺癌、冠心病、中風、肺靜脈栓塞等風險[5]。近年來,中醫藥療法中整體觀念及個體化辨證施治的特點,在治療POF方面取得較好療效,可顯著改善臨床癥狀,調節性激素水平,提高生活質量,有良好的應用前景[6]。基于此,本研究采用熱敏灸聯合人工周期療法治療脾腎陽虛型 POF,并與單一人工周期療法進行比較,觀察其臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料

納入2017年10月至2019年10月石家莊市趙縣人民醫院收治的74例脾腎陽虛型POF患者,采用隨機數字表法將其分為對照組和觀察組,每組37例。兩組年齡、病程、體質量指數(body mass index, BMI)比較,差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性,詳見表1。

表1 兩組一般資料比較 (±s)

表1 兩組一般資料比較 (±s)

組別 例數 平均年齡(歲)平均病程(月)平均BMI(kg/m2)觀察組 37 30±4 15.29±6.66 22.68±2.03對照組 37 29±5 15.51±5.91 22.96±2.27

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照《婦產科學》[7]中POF的診斷標準。①40歲之前出現閉經超過4個月;②兩次測量(間隔4周以上)的激素水平均為卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)＞40 IU/L,E2＜73.2 μmol/L。

1.2.2 中醫診斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]脾腎陽虛證的辨證標準。主癥為閉經,畏寒肢冷,腰膝酸軟,神疲氣短;次癥為性欲冷淡,精神萎靡,健忘,食欲不振,便溏;舌淡苔白,脈沉細。

1.3 納入標準

①符合中、西醫診斷標準;②年齡20～40歲;③近3個月內未使用激素類藥物;④自愿參加本試驗并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥等引起的閉經者;②對本試驗中藥物過敏者;③合并有嚴重的心、肝、腎等臟器功能不全者;④因精神疾病、認知行為障礙等無法配合治療和調查評估者。

1.5 脫落和剔除標準

①依從性差,未遵醫囑按時接受治療,或中途擅自接受其他治療者;②主動要求退出本試驗者;③試驗期間出現嚴重并發癥者;④因資料不全而影響療效判定者。

2 治療方法

2.1 對照組

予人工周期療法。口服戊酸雌二醇(拜耳醫藥保健有限公司,國藥準字J20171038),每次1 mg,每日1次,連續服用21 d;口服戊酸雌二醇第12天起加服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準字H20041902),每次200 mg,每日2次,連續10 d。月經第5天或停藥第5天進入下一用藥周期,共治療3個周期。

2.2 觀察組

在對照組人工周期療法的治療基礎上,予熱敏灸治療。取關元、子宮(雙)、脾俞(雙)和腎俞(雙)。選用規格為18 mm×200 mm的熱敏灸條。患者先仰臥位,暴露局部皮膚,待灸完腹部穴位后再調整至俯臥位,灸背部穴位。先探查熱敏穴,用點燃的熱敏灸條在關元、子宮、脾俞、腎俞的周圍區域距離皮膚2～3 cm處運用回旋灸、雀啄灸、溫和灸,若出現透熱、擴熱、傳熱等灸感反應,即為熱敏穴處;找到熱敏穴后,對其行持續溫和灸,直至灸感消失。隔日治療1次,共治療3個用藥周期。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 子宮內膜厚度、竇卵泡數量和卵巢平均體積

治療前后分別對患者進行經陰道彩超檢查,測定并記錄子宮內膜厚度、竇卵泡數量、雙側卵巢平均體積。卵巢體積＝長徑×橫徑×前后徑×π/6。

3.1.2 血清性激素水平

治療前后分別抽取患者空腹靜脈血 5 mL,采用化學發光法測定血清E2和FSH水平。

3.1.3 血清前纖維蛋白1(profilin 1, PFN1)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平

治療前后分別抽取患者空腹靜脈血 5 mL,采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清PFN1和VEGF水平。

3.2 療效標準

參照《中醫病證診斷療效標準》[9]中相關標準。

治愈:連續3次以上正常月經,血清E2和FSH水平基本正常。

顯效:月經來潮,月經周期接近正常(40 d內),血清E2和FSH水平明顯改善。

有效:月經來潮 1次或以上,但周期不正常,血清E2和FSH水平有所改善。

無效:月經仍未來潮,血清E2和FSH水平基本無變化。

總有效率＝[(治愈例數＋顯效例數＋有效例數)/總例數]×100%。

3.3 統計學方法

采用SPSS18.0統計軟件進行數據分析。計數資料比較采用卡方檢驗,等級資料比較采用秩和檢驗。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示,比較采用t檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 94.6%,明顯高于對照組的70.3%(χ2＝7.56,P＜0.05),詳見表 2。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后子宮內膜厚度、竇卵泡數量和卵巢平均體積比較

治療前,兩組患者的子宮內膜厚度、竇卵泡數量和卵巢平均體積比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者的子宮內膜厚度、竇卵泡數量和卵巢平均體積均優于治療前(P＜0.05),且觀察組治療后的子宮內膜厚度、竇卵泡數量和卵巢平均體積均大于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后子宮內膜厚度、竇卵泡數量和卵巢平均體積比較 (±s)

表3 兩組治療前后子宮內膜厚度、竇卵泡數量和卵巢平均體積比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 子宮內膜厚度(mm) 竇卵泡數量(個) 卵巢平均體積(cm3)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 37 2.54±0.88 5.56±1.381)2) 1.65±0.88 3.13±1.251)2) 2.19±0.74 3.51±1.121)2)對照組 37 2.62±0.96 3.79±1.391) 1.51±0.90 2.11±1.071) 2.06±0.64 2.83±0.801)

3.4.3 兩組治療前后血清E2和FSH水平比較

治療前,兩組患者血清E2和FSH水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者血清 E2和FSH水平均優于治療前(P＜0.05),且觀察組治療后血清E2和FSH水平均優于對照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清E2和FSH水平比較 (±s)

表4 兩組治療前后血清E2和FSH水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 E2(μmol/L) FSH(IU/L)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 37 54.71±9.49 80.16±14.451)2) 60.97±7.26 44.38±5.931)2)對照組 37 55.76±8.29 68.45±11.031) 59.05±8.73 53.36±7.211)

3.4.4 兩組治療前后血清PFN1和VEGF水平比較

治療前,兩組患者血清PFN1和VEGF水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,對照組患者血清PFN1和VEGF水平與治療前比較,差異均無統計學意義(P＞0.05);而觀察組患者血清PFN1和VEGF水平較治療前明顯改善,差異有統計學意義(P＜0.05),且觀察組血清PFN1和VEGF水平均優于對照組(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清PFN1和VEGF水平比較 (±s)

表5 兩組治療前后血清PFN1和VEGF水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 PFN1(μg/mL) VEGF(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 37 91.27±23.43 73.13±22.671)2) 284.73±27.70 362.10±40.841)2)對照組 37 92.45±23.22 88.61±21.57 291.08±29.85 286.35±33.05

4 討論

卵巢早衰(POF)發病原因復雜,與遺傳因素、免疫因素、醫源性因素等相關。POF家族遺傳傾向明顯,X染色體異常、基因突變、先天性酶缺陷等,使卵細胞發育異常,性激素合成障礙,導致卵巢功能的加速下降[10]。有相當一部分POF患者同時患有其他自身免疫性疾病,如橋本氏甲狀腺炎、Addison病、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等[11-13]。自身免疫系統功能亢進,促使機體產生識別卵巢的抗體,通過抗原抗體反應,損害卵巢功能;T細胞亞群改變引起的細胞免疫異常,也可能導致自身免疫性卵巢損傷[14]。放化療、手術等醫源性因素是導致POF的重要原因之一[15]。放療會導致暫時性卵巢功能衰竭,增加POF風險;化療藥物可破壞卵泡最初成分的增生,使卵泡數減少,卵巢纖維化;盆腔手術可直接破壞生殖系統組織,影響卵巢供血,引起局部炎癥,引起內分泌紊亂,導致POF[16-17]。

隨著分子生物學研究的發展,PFN1、VEGF在 POF發病中的作用得到廣泛關注。PFN1是關鍵的肌動蛋白調節蛋白,影響細胞增殖、遷移、形態變化、凋亡及胚胎發育等[18-19]。PFN1的過度表達會阻礙卵巢細胞正常的生長發育,激活炎癥相關信號通路,使卵巢細胞出現功能障礙,引起卵巢形態變化,進一步影響卵泡的發育成熟及排卵[20-21]。研究[22]表明,POF大鼠卵巢組織中PFN1蛋白表達及血清PFN1水平均高于正常組,經藥物木尼孜其治療后,卵巢組織中 PFN1蛋白表達及血清PFN1水平均明顯降低。VEGF是介導血管生成的重要因子,主要是通過特異性識別 VEGFR2受體,介導的內皮細胞的增殖與血管構成[23]。VEGF能修復受損的卵泡,改善受損卵巢血管的通透性,促進卵巢受損組織血管的新生,調控卵泡的周期性生長和發育,維持黃體的功能[24-25]。研究[26]表明,氧化應激致 POF大鼠卵巢組織VEGF、VEGFR2蛋白含量明顯下降,血管生成功能障礙,中藥二仙湯干預能上調 POF大鼠卵巢組織中 VEGF、VEGFR2蛋白含量,促進血管生成,從而治療POF。可見,PFN1、VEGF在POF發病中都扮演重要角色,調節PFN1、VEGF水平可能是治療POF的新靶點。

POF屬中醫學“閉經”“血枯”等范疇,病位在沖任、胞宮。脾腎陽虛證是POF的常見證型[27-29]。其中,腎虛是本病的基本病機。腎藏精,腎中精氣之盛衰決定著機體的生長、發育和生殖能力;腎為沖任之本,若腎精不足、腎陽無以溫煦,則天癸生化無源,沖任失養,血海虧虛,經水不以時下;腎陽虛衰,不得溫煦脾土、胞宮,加重脾陽虧虛、胞宮虛寒之象。脾虛是本病的關鍵病機;若脾失健運,氣虛血少,則沖任不足,胞宮失養,致血枯經絕,或氣虛日久損傷脾陽,聚濕生痰,阻滯經絡,致氣血運行不暢。因此,臨床治療POF多以健脾補腎、溫陽益氣為法。

熱敏灸是一種新型艾灸療法,以艾灸熱敏穴為主要特點,講究經氣感傳、氣至病所,并遵循“消敏定量”的灸量標準,即以“熱敏灸感消失為度”確定個體化施灸時間,以產生“小刺激大反應”,顯著提高灸療療效[30-33]。關元、子宮、脾俞、腎俞為本試驗所選灸穴。其中,關元鄰近胞宮,為腎經、脾經、肝經與任脈的交會穴,主治婦科生殖系統疾病,有培腎固本、補氣回陽作用,可改善垂體-性腺功能,調整性激素水平,改善遲發排卵[34]。子宮穴是經外奇穴,有調經理氣、升提下陷作用,主治閉經、不孕、月經不調等婦科疾病。脾俞、腎俞為脾、腎之背俞穴,健脾益氣、補腎助陽。諸穴相配,共奏溫腎健脾、益氣抗衰之功。

本研究結果顯示,治療后觀察組總有效率明顯高于對照組;兩組治療后子宮內膜厚度、竇卵泡數量和卵巢平均體積均改善,且觀察組治療后子宮內膜厚度、竇卵泡數量和卵巢平均體積均優于對照組;兩組治療后血清E2和FSH水平均改善,且觀察組治療后血清E2和FSH水平均優于對照組。表明熱敏灸聯合人工周期療法治療脾腎陽虛型 POF療效優于單一人工周期療法,可增加子宮內膜厚度、竇卵泡數量及卵巢體積,調整性激素水平。治療后,對照組血清PFN1和VEGF水平無明顯變化,而觀察組血清PFN1和VEGF水平明顯改善,且優于對照組。表明在人工周期療法基礎上加用熱敏灸可改善血清PFN1和VEGF水平。

綜上,熱敏灸聯合人工周期治療脾腎陽虛型卵巢早衰的臨床療效優于單一人工周期治療,且能改善子宮內膜厚度、竇卵泡數量及卵巢體積,調整性激素水平,可能與其改善血清PFN1和VEGF水平相關。