雷替曲塞聯合FOLFOX4方案對結直腸癌患者的療效及對免疫功能的影響

孫夢喆

黑龍江省佳木斯市中心醫院腫瘤外科 154002

結直腸癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，主要的臨床癥狀為便血、腹痛、體重下降、貧血、腸梗阻等，嚴重威脅患者的生命健康[1]。并且該病早期沒有明顯癥狀，不少患者在初次診斷時已經處于中晚期，治療比較棘手，常錯過手術治療最佳期，故常用化學藥物治療[2]。FOLFOX4方案是治療結直腸癌常用的化療方案，但是有研究報道[3]，FOLFOX4方案易引起骨髓抑制，降低患者免疫功能。雷替曲塞是一種胸腺合成酶抑制劑，能夠長時間抑制DNA的合成，起到抗腫瘤的作用，且不良反應較低[4]。鑒于此，本文為了探討雷替曲塞聯合FOLFOX4方案對結直腸癌患者免疫功能的影響，選取我院2017年9月—2019年9月收治的46例結直腸癌患者進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年9月—2019年9月收治的46例結直腸癌患者作為觀察對象。納入標準：(1)依據《中國結直腸癌診療規范(2017年版)》，經病理學、影像學確診為結直腸癌患者[5]；(2)預計生存期>6個月者；(3)符合化療相關指征者；(4)知情并同意本研究者。排除標準：(1)精神或意識障礙者；(2)嚴重全身感染者；(3)肝腎功能有明顯損害者。本次研究獲得我院倫理委員會的認證。應用雙色球法將所選患者均分為傳統方案組和聯合組，各23例。兩組一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料對比

1.2 方法 兩組患者均于化療前6h口服1片地塞米松(生產企業：三才石岐制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H44024276，規格：0.75mg×100片)，預防過敏反應。傳統方案組應用FOLFOX4方案進行化療。靜脈滴注85mg/m2奧沙利鉑(生產企業：四川美大康佳樂藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050141，規格：100ml∶0.1g)2h，第1天；靜脈滴注200mg/m2亞葉酸鈣(生產企業：MAYNEPHARMAPTYLTD.，注冊證號H20070192，規格：10ml∶100mg)2h，第1～2天；靜脈維持滴注600mg/m25-氟尿嘧啶(生產企業：天津金耀藥業有限公司，批準文號：國藥準字H12020959，規格：10ml∶0.25g×5支/盒)22h，第1～2天。聯合組在傳統方案組的基礎上加用3mg/m2雷替曲塞(生產企業：南京正大天晴制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20090325，規格：2mg)，靜脈滴注，第1天。兩組方案均每2周重復1次，4周為1個治療周期，持續治療2個周期。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效[6]：依據標準判定實體瘤近期療效(RECIST)。其中腫瘤完全消失判定為完全緩解(CR)；腫瘤體積減小≥30%判定為部分緩解(PR)；腫瘤體積減小<30%且增加≤20%判定為穩定(SD)；腫瘤體積增加>20%或出現新病灶判定為進展(PD)。其中疾病控制率=(CR+PR)/總例數×100%。(2)免疫功能：抽取兩組患者治療前后的空腹靜脈血，利用上海盧湘儀離心機儀器有限公司生產的TG20.5 臺式高速大容量離心機，以3 000r/min，離心分離5min中后取血清，利用貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司生產的CytoFLEX S流式細胞儀測試CD4+、CD8+水平。(3)生存狀況：統計兩組患者12個月的生存狀況，并利用GraphPad Prism繪制生存曲線。(4)不良反應發生情況：按照WHO抗癌藥物毒性反應分級標準評定兩組患者出現的不良反應，包括白細胞減少、脫發、惡心嘔吐、貧血、手足綜合征、骨髓抑制。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比 聯合組的疾病控制率為86.96%，明顯高于傳統方案組的47.83%，差異具有統計學意義(χ2=8.013，P=0.005<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效對比[n(%)]

2.2 兩組患者免疫功能對比 兩組患者治療前CD4+、CD8+比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組CD4+均顯著上升，且聯合組明顯高于傳統方案組；CD8+均顯著均顯著下降，且聯合組明顯低于傳統方案組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組免疫功能對比

2.3 兩組生存狀況對比 聯合組的生存率為91.30%，與傳統方案組的65.21%相比明顯更高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 生存曲線

2.4 兩組不良反應發生情況對比 兩組白細胞減少、脫發、惡心嘔吐、貧血、手足綜合征、骨髓抑制的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況對比[n(%)]

3 討論

結直腸癌是一種嚴重威脅群眾健康的疾病,在全部惡性腫瘤中，其發病率和死亡率均排在第5位，并且在我國許多一線城市，其發病率排在第2或第3位。目前臨床上治療結直腸癌主要應用手術進行治療，但是對于失去手術治療時機患者常用藥物進行化療。FOLFOX4方案中奧利沙鉑的1,2-2二胺環己烷基團具有避開某些耐藥機制的作用，以DNA為靶作用部位，與DNA鏈結合形成鏈內和鏈間交聯，致使DNA損傷細胞快速死亡，從而起到抗腫瘤的作用；亞葉酸鈣能夠解救高劑量氨甲蝶呤等葉酸拮抗劑，進而促進氨甲蝶呤與二氫葉酸還原酶結合，阻斷二氫葉酸轉變為四氫葉酸從而抑制DNA的合成，起到抗腫瘤的作用；5-氟尿嘧啶能夠通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，起到抗腫瘤的作用[7]。故FOLFOX4方案被廣泛應用于治療結直腸癌，但是臨床研究表明，FOLFOX4方案易使得患者出現骨髓抑制，影響患者免疫功能。

雷替曲塞是喹唑啉葉酸鹽類似物，對胸苷酸合酶具有特異的抑制性，斷裂DNA，使得細胞凋亡，起抗腫瘤的效果[8]。并且雷替曲塞在體內代謝時間長，在細胞內停留時間長，細胞毒性效果持久，抗腫瘤效果持久。故本文結果發現，應用雷替曲塞聯合FOLFOX4方案治療的疾病控制率為86.96%，明顯高于應用FOLFOX4方案治療的47.83%。

本文結果還發現，應用雷替曲塞聯合FOLFOX4方案治療的患者CD4+、CD8+水平及生存率明顯優于應用FOLFOX4方案治療的患者，說明雷替曲塞可改善患者免疫功能，并提高療效，延長患者的生存期，且兩組白細胞減少、脫發、惡心嘔吐、貧血、手足綜合征、骨髓抑制的發生率相近，說明雷替曲塞毒性較小，不影響化療的進行。

綜上所述，應用雷替曲塞聯合FOLFOX4方案治療結直腸癌效果顯著，能明顯提高患者的免疫功能，并延長生存期，值得推廣。