低強度和中強度華法林抗凝對老年穩定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病并發非瓣膜性心房顫動患者的效果分析

陳海平

廣東省廣州市中西醫結合醫院西藥房 510800

對于老年穩定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(Coronary atherosclerotic heart disease，CAD)患者，心房顫動為CAD常見的心律失常表現，非瓣膜型房顫引起血栓栓塞風險巨大，卒中發生率可達18%[1]，需應用抗凝藥物降低血栓栓塞風險。華法林為目前臨床抗凝治療首選藥物，其為香豆素抗凝劑的一種，服用期間需定期監測國際標準化比值，臨床常規選用中強度華法林進行抗凝治療，其經消化道吸收后維持抗凝時間較長，防治血栓栓塞效果較好，但因高齡患者人群的出血率較高，用藥期間可引起皮膚黏膜、臟器出血等現象[2]。為減少出血情況，國內吳春婷等學者[3]將中低強度華法林用于治療肺栓塞，顯示低強度華法林對凝血因子Ⅱ和Ⅹ的活性抑制較小。考慮將低強度華法林用于治療老年穩定性CAD并發非瓣膜性心房顫動，可能會減少出血事件發生。故本研究將探討低強度和中強度華法林抗凝治療老年穩定性CAD并發非瓣膜性心房顫動患者的效果，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬充分了解試驗內容后簽訂知情同意書。選擇2018年6月—2019年4月我院納入的122例老年穩定性CAD并發非瓣膜性心房顫動患者，按隨機數字表法分為A組和B組，各61例。其中A組男42例，女19例，年齡68～78歲，平均年齡(73.37±4.13)歲；基礎疾病：合并高血壓16例，2型糖尿病12例，高脂血癥12例，周圍動脈硬化21例。B組男45例，女16例，年齡66～78歲，平均年齡(72.42±4.22)歲；基礎疾病：合并高血壓20例，2型糖尿病14例，高脂血癥15例，周圍動脈硬化12例。兩組性別、年齡、基礎疾病等資料對比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)符合CAD合并非瓣膜性心房顫動診斷[4]；(2)無心臟瓣膜置換術史；(3)無抗凝禁忌史；排除標準：(1)消化道出血史；(2)嚴重肝功能不全；(3)合并惡性腫瘤。

1.3 方法 兩組患者均應用β受體阻滯劑、阿司匹林、他汀類藥物等治療冠心病的藥物。A組：接受低強度華法林鈉片(Orion Corporation，2.5mg/片，H20171095)抗凝治療，首次劑量為1.25mg/d，口服第3天開始檢測INR，以后每3d測1次INR，INR<1.4的患者每3～5d增加華法林劑量0.5～1.0mg/d，確保INR范圍在1.5～2.0。B組：接受中強度華法林(廠家、劑型、批準文號同A組)抗凝治療，首次劑量為2.5mg/d，口服第3天開始檢測INR，確保INR的水平維持在2.0～2.6范圍。兩組均接受18個月的觀察。

1.4 觀察指標與評價指標 記錄兩組主要終點事件、次要終點事件、安全終點事件。(1)主要終點事件：記錄兩組治療期間出現腦栓塞、肺栓塞、心源性栓塞、外周血管栓塞、缺血性腦卒中、無癥狀腦卒中的情況。(2)次要終點事件：記錄觀察6個月、12個月、18個月出現的非致命性心肌梗死，全因死亡。(3)安全終點事件：記錄出現治療期間出現牙齦出血、皮膚黏膜出血、胃出血、腎臟出血、腦出血的情況。

2 結果

2.1 兩組主要終點事件對比 A組與B組的主要終點事件發生情況對比差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組主要終點事件對比[n(%)]

2.2 兩組次要終點事件對比 A組與B組各時間段的非致命性心肌梗死發生率與全因死亡的發生率差異對比無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組次要終點事件對比[n(%)]

2.3 兩組安全終點事件對比 A組的牙齦出血、皮膚黏膜出血的發生率均低于B組(P<0.05)，兩組的腎臟出血、胃出血、腦出血發生情況對比差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組安全終點事件對比[n(%)]

3 討論

老年CAD并發非瓣膜性心房顫動患者因肝腎功能衰退，發生栓塞的風險較高，治療以降低患者的病死率和腦卒中發生率為主[5]，目前治療非瓣膜性心房顫動的策略是在治療基礎心臟疾病的基礎上，用華法林進行預防血栓治療，降低缺血性腦血管事件的發生。臨床常規使用中強度華法林抑制肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，控制血栓的療效雖較好，但因高齡為出血風險高的可預測因素，引起腎臟出血、牙齦出血事件較多，使得用藥安全性下降[6]。將華法林的劑量減小，降低對凝血因子合成的抑制，可能會減少老年穩定性CAD發生非瓣膜性心房顫動患者在應用華法林期間發生出血事件，提高用藥安全性。

血液凝固的機制為：維生素K通過促使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羥基化轉變為γ-羥基谷氨酸，羥基化這個過程可使維生素K依賴性凝血因子結合到磷脂表面，使得血液凝固[7]。華法林通過抑制血液凝固的過程減少血液中血栓的形成與進展，減少血栓引起心血管事件的發生，低強度華法林相較于中強度華法林劑量較小，可在一定程度上減少對肝臟合成凝血因子的抑制。

本研究中，A組與B組的主要終點事件發生情況對比差異無統計學意義(P>0.05)，各時間段的非致命性心肌梗死發生率與全因死亡的發生率差異對比無統計學意義(P>0.05)，A組的牙齦出血、皮膚黏膜出血的發生率均低于B組(P<0.05)，兩組的腎臟出血、胃出血、腦出血發生情況對比差異無統計學意義(P>0.05)，說明低強度與中強度華法林治療老年穩定性CAD并發非瓣膜性心房顫動患者的療效相當，但低強度華法林在降低出血性事件的效果更佳。華法林有抗維生素K的作用，主要作用在肝臟微粒體內，通過抑制維生素K參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。因凝血過程γ-羥基化需還原型維生素K參與，華法林通過抑制維生素K環氧化物還原酶的活性，從而抑制還原型維生素K的生成，阻斷維生素K依賴性凝血因子的γ-羥基化作用，阻止凝血過程，防止形成新血栓，血栓脫落引起栓塞，并限制血栓的擴大和進展，便于機體纖溶系統清除已形成的血栓[8-9]。而華法林對血液中已形成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無抵抗作用，無法清除已形成的血栓[10]。華法林的藥效持續時間長，故低強度與中強度華法林抑制血栓效果均較好，治療老年穩定性CAD并發非瓣膜性心房顫動的效果相當，此研究結果與金晶[11]的研究相符。

另外，華法林引起出血的原因較為復雜，劑量反應關系變異大，與是否規律服藥、機體敏感度、合并用藥、飲食習慣等均有關系，故腎臟出血、胃出血、腦出血發生情況差異對比無統計學意義。華法林在體內作用時間較長，而皮膚黏膜與牙齦較為脆弱，更容易出血[12]，而低強度華法林的劑量相較中強度華法林小，可降低華法林抑制肝臟合成維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的程度，故低強度華法林引起皮膚黏膜與牙齦的出血風險更小。

綜上所述，低強度與中強度華法林抗凝治療老年穩定性CAD并發非瓣膜性心房顫動患者均有顯著效果，但低強度華法林抗凝治療的安全性更高。