網(wǎng)絡藥理學評價方法指南

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.04.001

本指南遵守了世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會發(fā)布的《世界中聯(lián)國際組織標準管理辦法》和《標準制定和發(fā)布工作規(guī)范》（SCM 0001-2009），版權(quán)歸世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會所有。

網(wǎng)絡藥理學是人工智能和大數(shù)據(jù)時代藥物系統(tǒng)性研究的新興、交叉、前沿學科，強調(diào)從系統(tǒng)層次和生物網(wǎng)絡的整體角度出發(fā)，解析藥物及治療對象之間的分子關聯(lián)規(guī)律，被廣泛應用于藥物和中藥活性化合物發(fā)現(xiàn)、整體作用機制闡釋、藥物組合和方劑配伍規(guī)律解析等方面，為中藥復雜體系研究提供了新思路，為臨床合理用藥、新藥研發(fā)等提供了新的科技支撐。

在大數(shù)據(jù)背景下，隨著網(wǎng)絡藥理學的影響力和應用日益廣泛，網(wǎng)絡藥理學在理論分析、算法發(fā)展和實際應用等方面面臨著重要的發(fā)展機遇和挑戰(zhàn)。整合臨床、實驗的海量數(shù)據(jù)，結(jié)合科學驗證，揭示藥物對疾病的調(diào)控機制，是網(wǎng)絡藥理學研究的主要任務。然而，目前網(wǎng)絡藥理學研究存在質(zhì)量良莠不齊、數(shù)據(jù)缺乏規(guī)范、科學檢驗不足等問題，亟須建立嚴謹規(guī)范、科學統(tǒng)一的網(wǎng)絡藥理學研究評價標準，以保障該新興學科的健康發(fā)展。

本文件以網(wǎng)絡藥理學的核心理論“網(wǎng)絡靶標”為基礎，建立網(wǎng)絡藥理學評價的規(guī)范性標準，推動基于“網(wǎng)絡靶標-系統(tǒng)調(diào)節(jié)”的研發(fā)模式成為更嚴謹、更科學、更普適的新一代藥物研究范式，推動網(wǎng)絡藥理學更規(guī)范地開展計算、實驗、臨床應用，促進該學科快速、健康與有序發(fā)展。

由于網(wǎng)絡藥理學研究的多樣性、復雜性，以及目前研究水平與條件的局限性，其評價方法尚有諸多問題亟待進一步解決。本文件將結(jié)合網(wǎng)絡藥理學研究以及學科發(fā)展，不斷修訂和完善。

1 范圍

本文件規(guī)定了網(wǎng)絡藥理學研究過程中數(shù)據(jù)收集、網(wǎng)絡分析，以及實驗驗證的原則、流程和評價指標等內(nèi)容。

本文件適用于從事網(wǎng)絡藥理學及相關學科的研究或?qū)徳u人員，進行中藥、植物藥、動物藥、化學藥、生物藥等藥物作用分析，以及疾病機制分析。

2 規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件;不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

GB/T 36344信息技術 數(shù)據(jù)質(zhì)量評價指標;

GB/T 34945信息技術 數(shù)據(jù)溯源描述模型;

GB/T 6379測量方法與結(jié)果的準確度（正確度與精密度）;

AIOSS-01人工智能 深度學習算法評估規(guī)范;

GA/T 1587聲紋自動識別系統(tǒng)測試規(guī)范。

3 術語和定義

下列術語和定義適用于本文件。

3.1 網(wǎng)絡藥理學

融合系統(tǒng)生物學、生物信息學、網(wǎng)絡科學等學科，從系統(tǒng)層次和生物網(wǎng)絡的整體角度出發(fā)，解析藥物與治療對象之間的分子關聯(lián)，揭示藥物的系統(tǒng)性藥理機制，從而指導新藥研發(fā)和臨床診療，是人工智能和大數(shù)據(jù)時代藥物系統(tǒng)性研究的新興原創(chuàng)學科。

3.2 網(wǎng)絡靶標

生物分子網(wǎng)絡中，能夠機制性關聯(lián)藥物與疾病，并定量表示藥物整體調(diào)節(jié)作用機制的網(wǎng)絡關鍵環(huán)節(jié)，包括關鍵分子、關鍵通路或關鍵模塊等。

3.3 物質(zhì)基礎

藥物所含化學成分及其相關屬性，包括化學物質(zhì)的名稱、類型、理化屬性、藥代動力學參數(shù)等。

3.4 藥物靶標

體內(nèi)能被藥物作用的生物分子，包含蛋白質(zhì)（Protein）、核糖核酸（RNA）、脫氧核糖核酸（DNA）等。

3.5 網(wǎng)絡分析

針對疾病相關或藥物干預的生物分子網(wǎng)絡進行深度分析和挖掘，包括網(wǎng)絡基本分析（度、介數(shù)、聚集系數(shù)等網(wǎng)絡基本參數(shù)）和網(wǎng)絡深度分析（網(wǎng)絡模塊、網(wǎng)絡動態(tài)分析等）。

3.6 生物功能注釋

針對疾病相關或藥物干預的生物分子網(wǎng)絡，應用生物信息學方法，進行生物通路（Pathway）、基因本體（GO）等功能注釋與富集。

3.7 生物功能預測

基于網(wǎng)絡分析的規(guī)律性結(jié)果，應用生物信息、人工智能等進行功能預測。

3.8 準確率

正確檢出的信息數(shù)量與被檢索數(shù)據(jù)庫中相關信息總量的比率。

3.9 查準率

經(jīng)驗證正確檢出的信息量與檢出信息總量的比率（來源：GA/T 1587，3.13，有修改）。

3.10 查全率

正確的檢出信息量與被檢索數(shù)據(jù)庫中相關信息總量的比率，用于衡量信息檢索系統(tǒng)檢出信息的能力

（來源：GA/T 1587，3.14，有修改）。

注：查全率也稱召回率、靈敏度。

3.11 特異性

干擾物存在時，分析系統(tǒng)可以正確區(qū)分或檢測被測量對象的能力。

3.12 F值

查準率與查全率的加權(quán)調(diào)和平均值，用于評價分析方法的有效性。

公式為：F=（α2+1）×查準率×查全率/α2×（查準率+查全率）。

注：當α=1時，即為F1值

（來源：GA/T 1587，3.15，有修改）。

3.13 信度

在一定條件下，采用同樣方法對同一對象重復分析時所得結(jié)果的一致性及穩(wěn)定性程度。

3.14 效度

通過相應分析方法或手段能夠準確判斷出擬分析對象真實情況的有效程度。

3.15 一致率

在相同條件下，用某種分析方法重復分析同一受試對象時，分析結(jié)論一致的比例。

4 評價要求

在網(wǎng)絡藥理學評價中，要求從可靠性、規(guī)范性和合理性3個方面進行評價。具體要求如下：a）可靠性評價：評估主要數(shù)據(jù)及其關聯(lián)信息的獲取、軟件算法與分析方法的設計以及驗證方法的選擇與模型構(gòu)建是否可靠、能否滿足分析要求。評價要素與評價指標的選擇可參考附錄A中的表A1。b）規(guī)范性評價：評價數(shù)據(jù)信息的提取與轉(zhuǎn)換、軟件/算法的開發(fā)、網(wǎng)絡的構(gòu)建與分析以及實驗驗證等流程是否規(guī)范，相關技術方法的應用是否準確，用于保障分析結(jié)果的準確性和可重現(xiàn)性，評價要素與評價指標可參考附錄A中的表A2。c）合理性評價：評估數(shù)據(jù)篩選與過濾、網(wǎng)絡分析指標的選擇與閾值的確定、驗證模型及檢測指標的選擇等內(nèi)容是否合理性，評價要素與評價指標可參考附錄A中的表A3。

5 評價內(nèi)容

網(wǎng)絡藥理學評價內(nèi)容分為基礎性評價和擴展性評價，具體內(nèi)容參見表1。

5.1 基礎性評價

在網(wǎng)絡藥理學研究中，針對不同的分析對象（疾病、藥物）和分析目的（數(shù)據(jù)庫開發(fā)、算法開發(fā)、機制研究、診療發(fā)現(xiàn)、藥物研發(fā)等），必須開展的評價內(nèi)容，以保證分析結(jié)果的真實可信。

5.2 擴展性評價

在基礎性評價之上，針對不同的分析對象和分析目的，可選擇開展的評價內(nèi)容，使評價活動更加深入和客觀，以提升網(wǎng)絡藥理學分析結(jié)果的可信度。

6 評價的技術內(nèi)容

網(wǎng)絡藥理學評價的技術內(nèi)容分為數(shù)據(jù)收集、網(wǎng)絡分析和結(jié)果驗證3個方面，具體內(nèi)容參見表2。

6.1 可靠性評價

6.1.1 數(shù)據(jù)收集

主要評價藥物的物質(zhì)基礎、生物靶標等基礎數(shù)據(jù)來源及收集方法的可靠性。評價內(nèi)容如下：

1）數(shù)據(jù)來源，評價使用數(shù)據(jù)的出處，如文獻、數(shù)據(jù)庫、實驗數(shù)據(jù)等;

2）數(shù)據(jù)信息，評價使用數(shù)據(jù)的整體情況，如數(shù)據(jù)總量、收集時間、相關數(shù)據(jù)庫版本等;

3）關聯(lián)信息，評價不同數(shù)據(jù)間進行關聯(lián)的相關內(nèi)容，如關聯(lián)信息的數(shù)量、種類等。

本文件優(yōu)先推薦采用經(jīng)嚴謹實驗驗證或權(quán)威文獻來源的數(shù)據(jù)，對于軟件預測和非文獻來源的數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，應盡量提供數(shù)據(jù)的可信度評價，推薦采用高信度的數(shù)據(jù)。

6.1.2 網(wǎng)絡分析

評價生物靶標網(wǎng)絡分析中新開發(fā)算法的可靠性，或擬選擇分析方法的正確性與穩(wěn)定性。主要評價內(nèi)容如下：

1）軟件算法，評價分析過程應用的軟件或算法，如已成熟應用的軟件或算法、原創(chuàng)的軟件或算法;

2）分析方法，評價分析過程采用的具體方法，如總體技術路線、實驗研究思路等。

如果采用新開發(fā)的算法，常用的評價指標包括算法實現(xiàn)、功能的正確性，以及算法性能的準確率、召回率和F值等。

如果將相關領域已成熟的分析方法應用于網(wǎng)絡藥理學分析，建議采用標準數(shù)據(jù)集或?qū)嶒灁?shù)據(jù)對擬選用的方法進行可靠性分析，其中標準數(shù)據(jù)集應參考數(shù)據(jù)收集進行可靠性評價。

如果采用已有的網(wǎng)絡藥理學分析方法，應明確標注該分析方法的出處。

6.1.3 結(jié)果驗證

評價驗證過程中，采用方法的可靠性、可重復性等，以保證驗證結(jié)果和最終結(jié)論的可信度。主要評價內(nèi)容如下：

1）驗證方法，評價結(jié)果驗證過程采用的具體方法，如文獻驗證、計算機輔助驗證、實驗驗證、臨床試驗等;

2）模型構(gòu)建，評價結(jié)果驗證過程采用的模型構(gòu)建方法與終點指標。其中，評價模型包括計算機模型的構(gòu)建、體內(nèi)外實驗模型的建立、臨床研究隊列的入組等;終點指標包括金指標、代表性指標等。

本文件優(yōu)先推薦采用體、內(nèi)外實驗或臨床試驗進行驗證。

6.2 規(guī)范性評價

6.2.1 數(shù)據(jù)收集

評價數(shù)據(jù)收集過程中，數(shù)據(jù)信息的完整性、數(shù)據(jù)提取的明確性與數(shù)據(jù)處理的規(guī)范性。主要評價內(nèi)容如下：

1）信息提取，評價提取/獲取擬分析內(nèi)容相關信息的方法，如信息提取的規(guī)則、范圍等;

2）信息轉(zhuǎn)換，評價不同數(shù)據(jù)信息進行轉(zhuǎn)換的方式和方法，如不同數(shù)據(jù)庫信息的轉(zhuǎn)換、異常信息處理等。

6.2.2 網(wǎng)絡分析

評價分析流程的明確性、方法評價的規(guī)范性以及分析方法的可溯源性。主要評價內(nèi)容包括：

1）算法實現(xiàn)，評價擬采用分析軟件或算法的實現(xiàn)過程，如軟件或算法的調(diào)用方式、原創(chuàng)算法的開發(fā)方法等;

2）分析路徑，評價進行分析的主要過程，如網(wǎng)絡分析的流程等。

6.2.3 結(jié)果驗證

驗證網(wǎng)絡藥理學的分析結(jié)果時，評價采用操作流程和結(jié)果分析過程等驗證流程的規(guī)范性，包括計算機模擬過程、體內(nèi)外實驗過程、臨床試驗流程等。

6.3 合理性評價

6.3.1 數(shù)據(jù)收集

評價數(shù)據(jù)收集過程中，針對信息的傳遞途徑、信息的處理過程等內(nèi)容進行合理性評價。要的評價內(nèi)容包括：

1）數(shù)據(jù)溯源，評價擬分析的數(shù)據(jù)能否追溯，如參考文獻具體信息、實驗或臨床試驗詳細結(jié)果等;

2）數(shù)據(jù)篩選，對擬分析數(shù)據(jù)進行選擇的相關過程進行評價，如篩選原則、篩選條件等。

針對藥效成分的篩選，應充分考慮分析對象、吸收途徑、藥效部位、顯效成分、代謝形式、生物利用度、成藥性等影響藥效學行為因素，選取影響藥效學行為的參數(shù)進行藥效成分篩選。

針對靶標或靶標間相互作用等信息的篩選，應著重考察數(shù)據(jù)的可信度、獲取方法合理性等因素。

6.3.2 網(wǎng)絡分析

針對用于篩選重要作用靶標（群）、關鍵藥效成分（群）等要素分析指標進行合理性評價，包括軟件/算法參數(shù)、網(wǎng)絡分析參數(shù)等。其中，網(wǎng)絡分析參數(shù)包括節(jié)點與邊的特征（如節(jié)點度、節(jié)點中心性、邊權(quán)重等）、網(wǎng)絡的凝聚性（如密度、聚類系數(shù)、子圖、連通性等）、網(wǎng)絡的可分割性（如層次聚類、譜分割等）、網(wǎng)絡模塊性、網(wǎng)絡基序等。

針對研究的具體疾病，應該綜合考慮以上指標，建立合理的病證生物分子網(wǎng)絡，確定適宜的網(wǎng)絡靶標。

如使用全新計算方法確定藥效成分群與網(wǎng)絡靶標，還應該考察所選藥效成分及網(wǎng)絡靶標對整體網(wǎng)絡穩(wěn)態(tài)的重要性。

6.3.3 結(jié)果驗證

評價用于驗證網(wǎng)絡藥理學分析結(jié)果的試驗設計、檢測方法等具體實現(xiàn)過程的合理性。主要的評價內(nèi)容包括：

1）驗證模型，評價結(jié)果驗證所采用的模型，如計算機模型、實驗模型、臨床研究隊列等;

2）檢測指標，評價結(jié)果驗證所參考的具體檢測指標，包括計算機模擬的輸出結(jié)果、算法效能的檢測指標、實驗或臨床試驗的檢測指標等。

對于新開發(fā)的網(wǎng)絡藥理學分析算法，需根據(jù)結(jié)果類型提供適宜的性能評價指標，對其預測結(jié)果進行驗證，必要時可采用標準數(shù)據(jù)集進行驗證。

7 評價過程

網(wǎng)絡藥理學評價的一般流程見圖1。

主要起草單位：清華大學、世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會網(wǎng)絡藥理學專業(yè)委員會。

參與起草單位：中國中醫(yī)科學院中藥研究所、中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心、北京中醫(yī)藥大學、上海中醫(yī)藥大學、安徽中醫(yī)藥大學、天津中醫(yī)藥大學、浙江中醫(yī)藥大學、澳門大學、沈陽藥科大學、溫州醫(yī)科大學、遵義醫(yī)科大學、蘭州大學、北京交通大學、天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院、清華-福州數(shù)據(jù)技術研究院。

主要起草人：李梢。

參與起草人（按姓氏拼音排序）：陳宜濤、丁清揚、戴建業(yè)、段賢春、胡元佳（中國澳門）、賴新星、劉清飛、牛明、項榮武、向錚、許海玉、王鑫、楊洪軍、楊擴、楊銘、于海洋、張博、張鵬、張倩茹、趙慧輝、趙靜。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔識別專利的責任。