肉芽腫性蕈樣肉芽腫二例并文獻復習

張朝霞 施仲香 周桂芝 杜東紅 楊 青 王廣進 劉永霞 楊寶琦

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟南,250022

肉芽腫性蕈樣肉芽腫(granulomatous mycosis fungoides，GMF)是蕈樣肉芽腫(MF)的一種特殊的病理類型，臨床表現缺乏特異性。該病臨床較罕見，我院近期有2例以局部浸潤性斑塊為主要表現的GMF患者，報道如下。

1 臨床資料

病例1，男，41歲，農民。因左臀部紅斑、斑塊14個月于2016年9月13日來我院就診。患者14個月前左側臀部無明顯誘因出現甲蓋大紅斑，無疼痛瘙癢等不適，后紅斑逐漸擴大、形成浸潤性斑塊。既往史、個人史、家族史均無特殊。體檢：全身淺表淋巴結未觸及腫大。心肺腹查體無異常。皮膚科檢查：左側臀部約6 cm×17 cm暗紅色浸潤性斑塊，皮溫正常、無觸壓痛(圖1)。其他部位無皮損。實驗室檢查：血尿常規、肝腎功能、電解質、免疫球蛋白、CRP、血沉等均未見異常。心電圖、胸片、腹部彩超未見異常。皮損組織病理檢查：表皮角化過度、角化不全，棘層增厚，少許單一核細胞移入，真皮淺層血管周及中深層血管周圍淋巴樣細胞、組織細胞、巨細胞、少許嗜酸粒細胞浸潤，個別細胞核大、色深(圖2a～2c)。免疫組化：CD2+、CD3+、CD5+、CD7+，CD8約40%細胞陽性，CD20-、CD79a-、CD30-，Ki67約10%(圖2d)。診斷：肉芽腫性蕈樣肉芽腫。治療：口服阿維A 30 mg/d，腫塊局部行淺層X線照射治療(2Gy，隔日1次，共計5次)。住院治療2周后皮損浸潤感減輕，顏色變暗。出院后3個月電話隨訪患者臀部腫塊出現破潰壞死、經外科手術清除壞死組織并植皮后皮損痊愈，遺留疤痕，未再服用藥物治療。3年后電話隨訪患者原臀部皮損處現仍為疤痕組織，無新發皮損。

圖1 病例1左側臀部暗紅色浸潤性斑塊，少許脫屑

圖2 2a：表皮角化過度、角化不全，棘層增厚，真皮全層淋巴細胞、組織細胞浸潤；2b：淋巴細胞移入表皮，真皮內血管周圍少許淋巴樣細胞浸潤，淋巴細胞異型不明顯；2c：真皮內灶性上皮樣細胞肉芽腫，肉芽腫周圍散在淋巴樣細胞、少許嗜酸粒細胞，少許淋巴細胞核大、深染、核不規則(HE,2a：×40；2b：×200；2c：×400)；2d：真皮淺層及移入表皮的淋巴細胞CD3呈陽性反應，胞膜及胞質呈棕褐色(SP，×100)

病例2，男，29歲，工人。因右小腿紅斑、斑塊2年于2019年7月16日至我院就診。患者2年前無誘因于右小腿出現片狀暗紅斑，無自覺癥狀，皮疹緩慢擴大逐漸出現浸潤感，未曾治療。2周前右小腿斑塊處破潰滲液結痂，無疼痛瘙癢等不適。既往史、個人史、家族史均無特殊。體檢：右側腹股溝處觸及一個花生大的腫大淋巴結，活動度可，無壓痛，與周圍組織無明顯黏連，余淺表淋巴結未觸及腫大。心肺腹查體無異常。右下肢約6 cm×15 cm浸潤性暗紅色斑塊，表面破潰結痂、少許膿性血性滲液(圖3)，皮溫正常、無觸壓痛。雙下肢散在色素沉著斑片。實驗室檢查：血常規示白細胞3.13×109/L，肝腎功能、電解質、免疫球蛋白、尿常規、CRP、血沉未見異常。腹部彩超示脾大。心電圖、胸片未見異常。破潰處膿液細菌培養：中間葡萄球菌，對左氧氟沙星敏感。皮損組織病理示：表皮角化過度，棘層萎縮，單一核細胞移入，真皮內大量淋巴樣細胞及巨細胞浸潤，細胞核不規則(圖4a～4c)。免疫組化染色：CD2+(圖 4d)、CD3+、CD4+、CD8-、CD20-、CD79a-、CD30-、CD56-、CD68組織細胞+、Ki67約5%～10%。診斷：肉芽腫性蕈樣肉芽腫。治療：系統給予阿維A膠囊(30 mg/d)、重組人干擾素a2b(500萬IU皮下注射，隔日1次，共2次)治療及左氧氟沙星抗感染。右下肢斑塊處給予UVA1隔日1次(60 J/cm2)照射治療共計11次。患者在注射干擾素后出現發熱，體溫最高至39℃，復查血常規示白細胞1.88×109/L，停用重組人干擾素，并給予皮下注射重組人粒細胞刺激因子升高白細胞至正常水平。經上述治療20天后，患者右下肢原有斑塊創面愈合、皮損浸潤感減輕。出院后繼續口服阿維A膠囊(20 mg/d)，右下肢斑塊處外用咪喹莫特乳膏并定期行UVA1照射治療。維持上述治療至今共1年，皮損大小及浸潤感無明顯變化，無新發皮損。

圖3 病例2右下肢浸潤性暗紅色斑塊，破潰結痂

圖4 4a：表皮萎縮，真皮內大量淋巴樣細胞彌漫浸潤；4b：部分異型淋巴細胞移入表皮形成Pautrier微膿腫；4c：真皮內異型淋巴樣細胞間見灶性組織細胞、多核巨細胞浸潤(HE,4a:×20；4b:×400；4c:×400)；4d：異型淋巴細胞CD2呈陽性反應，胞膜及胞質呈棕褐色(SP，×40)

討論GMF是MF中一類罕見的組織學變異。GMF于1970年首次由Ackerman和Flaxman描述，它雖然有MF典型病理特征伴肉芽腫改變，但缺乏臨床特征，可表現為丘疹、斑片、斑塊、結節、潰瘍、紅皮病及異色癥樣損害等多形態皮損[1]，并可累及皮膚以外器官如淋巴結、肝、脾、肺、小腸、中樞神經系統和外周血等[2]。由于臨床缺乏特異性，診斷常常延遲數年，27例GMF的回顧性研究發現GMF從出現癥狀到確診的時間間隔約為8.4年[3]。

GMF的診斷主要依賴于病理表現。GMF可表現為不同的組織病理變化，包括散在分布的組織細胞和巨細胞、結節病樣肉芽腫、環狀肉芽腫樣肉芽腫和結核樣肉芽腫。在單個部位組織標本中常見一種主要肉芽腫，但在多個部位組織標本中可見數種不同形式的肉芽腫反應[4]。Li等[3]研究發現伴有多核巨細胞和嗜酸粒細胞的肉芽腫在間質和血管周圍更為常見，這些間質肉芽腫可有明顯的富含組織細胞的中央區域，類似環狀肉芽腫樣病理表現。GMF的組織細胞成分至少占25%，可能被誤認為或與MF的大細胞轉化重疊，可以通過CD68或CD163的免疫組化染色來鑒別。組織病理學鑒別診斷包括間質性環狀肉芽腫、肉芽腫性藥物反應、皮膚Rosai-Dorfmann病和外周T細胞淋巴瘤如血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(AITL)[5]。詢問病史有助于排除藥物原因。如果濾泡輔助T細胞標記如PD-1、CXCL-13和Bcl-6呈B細胞簇和EBER原位雜交陽性，則應考慮為AITL。檢測S100和伸入運動有助于排除Rosai-Dorfmann病。可以通過多次多點活檢與間質性環狀肉芽腫相鑒別。另外還需要與肉芽腫性皮膚松弛癥相鑒別，后者在組織學上表現為更顯著和更廣泛的彌漫性組織細胞浸潤和巨細胞浸潤，彈力纖維消失，以及臨床特征表現為腋窩和腹股溝等皮膚皺褶部位的萎縮、松弛下垂。GMF的診斷有時很困難，特別是當親表皮性不明顯、肉芽腫病變比較廣泛而掩蓋腫瘤性淋巴細胞浸潤時。此時可進行多點取材、特殊染色、免疫組化及T細胞受體基因重排檢測，以幫助鑒別診斷[6]。

GMF的發病機制尚不清楚。Th1或Th2細胞在各種疾病中都可能誘發肉芽腫，包括淋巴增生性疾病[7,8]。既往研究表明，肉芽腫的形成依賴于CD4+T細胞，并從早期的Th1反應演變為持續的Th2優勢[9]。體外研究已經證明Th2傾斜和白介素-4/-13的產生可以促使其他疾病的肉芽腫形成[10]。Shimauchi等[11]的研究顯示GMF患者的皮膚活檢標本中存在非極化T細胞表型(CXCR3+，CCR4+)，提示非極化Th2與肉芽腫的形成有關。文獻報道MF在應用貝沙羅汀和IFN-γ治療后出現肉芽腫反應，提示存在藥物誘發的可能性[12,13]。

GMF的治療與經典的MF相似[14]。治療可給予糖皮質激素、干擾素、補骨脂素長波紫外線(PUVA)、阿維A，后期可聯合放療和化療。GMF的皮膚外表現比經典MF更常見，發生時間也更早，其對局部治療和紫外線治療的反應較經典的MF差，進展更快、預后更差[3]。最初認為肉芽腫反應是預后良好的標志，但新的研究表明約45%的惡性程度高的腫瘤患者伴有肉芽腫反應，預后較差，往往死于腫瘤進展及繼發感染[15]。國內外有關GMF治療的文獻報道較少。Yamada等[16]報道1例處于腫瘤期的GMF患者，住院期間接受PUVA(2～5 J/cm2，每周3次，持續5周，總劑量61.5 J/cm2)、阿維A酯(20 mg/d)和IFN-γ(1×106IU，每周3次)治療。治療后皮損迅速改善，1個月內斑塊、結節變平。之后患者接受了20Gy的全身皮膚電子束放射治療，皮損進一步改善。治療共2個月，所有的斑塊和結節均消失。隨后患者接受了PUVA、阿維A酯和IFN-γ的維持治療共5.5年。最初的4年內曾出現小片紅斑間歇性復發，經局部皮膚電子束放射治療后病灶完全消失，隨后的1.5年里病情處于完全緩解狀態。Wirtz等[17]報道1例74歲男性GMF患者，皮損表現與經典的MF相同，為多發的紅褐色斑和直徑達8 cm的斑塊，給予貝沙羅汀(300 mg/d)聯合PUVA(0.3 J/cm2)治療，皮損在10周內顯著改善。Shao等[18]報道1例33歲的男性GMF患者，皮損表現為右上肢腫脹性斑塊，初期給予局部外用強效糖皮質激素和NB-UVB照射治療，皮損無改善，后給予阿維A 10 mg/d并逐漸加量至25 mg/d，同時加用UVA1(每周3次，每次20 J/cm2)共持續6周時間，皮損消失，治療后6個月隨訪病情持續緩解。

GMF缺乏特異的臨床表現，臨床和病理都需要和其他肉芽腫性疾病相鑒別，多點取材、特殊染色、免疫組化及TCR基因重排檢測可以幫助鑒別診斷。與經典MF相比，GMF更常出現皮膚外表現，其疾病進展更頻繁，對皮膚定向治療的反應較差。據報道GMF的5年生存率是66%，比經典MF差[19]，所以GMF需要更積極的治療方法。本文報道兩例GMF患者皮損均表現為單發的局部浸潤性斑塊，考慮患者均處于發病的早期。第1例患者給予口服維A酸聯合局部的淺層X線照射治療，第2例患者采用了口服維A酸聯合UVA1治療并長期維持，均取得較好的治療效果，但仍需要繼續隨訪觀察。目前國內外有關GMF治療及預后的文獻較少，有待更大樣本量的研究為患者尋找更加有效的治療方案。