阿托伐他汀聯合厄貝沙坦治療慢性心力衰竭的效果及對血清NF-κB、sST2水平的影響＊

李明健 王昃睿

慢性心力衰竭是由于心肌細胞喪失、心肌纖維化進展，而后左心室重構，導致房室擴張和神經激素激活，進而導致心肌惡化，是心臟病的復雜臨床綜合征，是各種心臟病的嚴重和終末階段，目前發病率呈上升趨勢[1]。冠心病患者反復的心肌缺血，較大范圍的心肌梗死及室壁瘤的形成導致或促進了心力衰竭的進展。因此，冠心病患者的治療不僅應阻斷神經激素激活和減輕充血癥狀，還應采用積極的二級預防措施延緩冠心病進展，包括穩定斑塊、減少缺血和增強內皮功能而降低急性冠狀動脈事件的發生風險[2]。在治療過程中，利用監測手段評估患者體內心肌纖維化、心室重構水平，有利于更好地了解冠心病CHD的病情發展，調整治療方案。核轉錄因子NF-κB是機體重要的信號轉導因子，其可通過信號轉導發揮抗炎、抗氧化及抗心肌纖維化等生理作用，并與其他肥厚轉錄因子發生交換或激活其他心肌重構基因，以誘導心肌重構，保護心臟[3]。血清可溶性裂解素2（sST2）是一種新型評估慢性心力衰竭水平的標志物，它與心室重構和心肌纖維化有一定的相關性[4]。目前臨床可通過檢測慢性心力衰竭患者血清中NF-κB和sST2水平來觀察患者的病情進展。厄貝沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有廣泛的生物活性，可以通過改變NF-κB信號轉導來保護心臟，具有抗炎、抗氧化、抗心肌纖維化的作用[5]。阿托伐他汀是他汀類藥物，目前國內外多個指南強調TC、LDL-C水平是心血管事件的高危因素，他汀類藥物不僅能降低患者體內TC和LDL-C值，降低心血管事件的風險，并且還具有延緩斑塊進展、穩定斑塊和抗炎的作用[7]。目前臨床上關于厄貝沙坦聯合阿托伐他汀治療慢性心力衰竭的研究較少，本研究采用ELSIA法，檢測其聯合治療對患者血清NF-κB、sST2水平的影響，擬為臨床治療提供一定的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院心血管內科2018年8月-2019年12月收治的52例慢性心力衰竭患者。入選標準：（1）選取的患者均符合文獻[2]《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中慢性心力衰竭的診斷標準；（2）根據紐約心臟病協會心功能分級2～4級；（3）年齡55～75歲。排除標準：合并其他肝腎不全、外傷手術、惡性腫瘤、嚴重感染或腦部疾病、免疫疾病、過敏體質。將患者采取隨機雙盲分組，對照組和觀察組各26例。對照組中：男16例，女10例；年齡55～75歲，平均（62.15±4.69）歲；按心功能分級：心功能2級9例，3級12例，4級5例。觀察組：男14例，女12例；年齡56～75歲，平均（61.85±5.69）歲；按心功能分級：心功能2級10例，3級13例，4級3例。兩組性別、年齡、NYHA心功能分級等基本情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本次研究已經獲得倫理委員會批準。患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

全部入選患者給予2018中國心力衰竭診斷和治療指南中推薦的一般治療：在進行治療前，先對患者及家庭成員進行心力衰竭的防治教育，在飲食上應嚴格限鈉限水，應每日監測體重，以早期發現液體潴留；心衰急性發作伴容量負荷過重的患者，限制鈉攝入＜2 g/d；嚴重低鈉血癥（血鈉＜130 mmol/L）患者液體攝入量應＜2 L/d；嚴重心衰患者液體限制在1.5～2 L/d；宜低脂飲食，戒煙、戒酒，肥胖患者應減輕體重，嚴重心衰伴明顯消瘦者給予營養支持；如出現各種感染、心律失常、缺氧、電解質紊亂和酸堿平衡失衡、貧血、過度靜脈補液等誘發因素，應及時給予對癥治療糾正患者身體狀況。如患者呼吸困難不能平臥，應立即半臥或坐位，且雙腿下垂以減少回心血量。然后給予兩組常規西藥治療：厄貝沙坦片（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20000516）口服，1次/d，150 mg/次。觀察組在對照組的基礎上給予阿托伐他汀片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20120050）口服，1次/d，20 mg/次治療。連續治療半年后，觀察其結果。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 治療效果 （1）顯效：主要臨床表現，如呼吸困難、乏力、液體潴留等癥狀基本消失，心功能基本恢復正常，心率、血壓等都趨于正常。（2）有效：主要臨床表現，如呼吸困難、乏力、液體潴留等癥狀有所改善，心功能有一定的好轉，心率、血壓等都趨于平穩。（3）無效：主要臨床表現，如呼吸困難、乏力、液體潴留等癥狀基本沒有改善，心功能基本沒有好轉，心率、血壓等很不穩定[9]。患者的總有效率等于顯效率和有效率之和。

1.3.2 心功能指標 包括：左室射血分數（LVEF）；左室舒張末內徑（LVEDD）和左室收縮末內徑（LVESD）值。

1.3.3 心肌輔酶指標 包括：乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、谷草轉氨酶（AST）。取樣空腹靜脈血進行生化檢查，檢測出結果。

1.3.4 炎性因子指標 采樣：分別于治療前后采取清晨空腹外周靜脈血10 ml，5 ml用于全自動生化檢測儀檢測炎性因子指標。檢測每份樣本中的炎性指標：C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.3.5 血清NF-κB和sST2值 將上述采集血液標本剩余5 ml外周靜脈血在離心機里離心后，取上層血清，采用雙抗酶聯免疫法試驗檢測兩組患者的血清NF-κB和sST2值。所使用的試劑盒由南京激凱世紀公司提供，嚴格按照試劑盒說明書來進行檢測。

1.3.6 不良反應 仔細觀察兩組患者的癥狀，統計有無不良反應發生。

1.4 統計學處理

使用統計軟件SPSS 19.0對數據進行處理和分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

治療后觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組治療效果比較 例（%）

2.2 兩組前后心功能指標比較

治療前，兩組心功能指標差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組LVEF水平明顯提高，且觀察組LVEF水平明顯高于對照組；兩組LVEDD和LVESD水平明顯降低，且觀察組LVEDD和LVESD水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標比較 （±s）

表2 兩組治療前后心功能指標比較 （±s）

*與治療前相比，P＜0.05。

組別 治療前治療后LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm）對照組（n=26） 33.82±5.63 58.63±7.05 46.54±2.24 42.88±8.23* 50.54±6.05* 39.27±3.39*觀察組（n=26） 34.48±7.42 59.64±5.87 45.35±3.43 47.52±7.05* 44.77±5.43* 30.82±4.83*t值 0.582 0.455 0.384 2.553 5.112 6.014 P值 0.566 0.623 0.641 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組治療前后心肌輔酶水平比較

治療前，兩組心肌輔酶指標：LDH、CK、CK-MB、AST水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組心肌輔酶指標（LDH、CK、CK-MB、AST）值明顯下降，且觀察組心肌輔酶指標（LDH、CK、CK-MB、AST）值低于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組治療前后心肌輔酶水平比較 （±s）

表3 兩組治療前后心肌輔酶水平比較 （±s）

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表3（續）

2.4 兩組治療前后炎性因子指標比較

治療前，兩組炎性因子指標值（CRP、TNF-α）差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組的炎癥因子指標值（CRP、TNF-α）均低于治療前，且對照組（CRP、TNF-α）高于觀察組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組炎性因子指標比較 （±s）

表4 兩組炎性因子指標比較 （±s）

*與治療前相比，P＜0.05。

?

2.5 兩組治療前后血清NF-κB和sST2值比較

兩組血清NF-κB和sST2值治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組的血清NF-κB和sST2值均顯著下降，且治療后觀察組血清NF-κB和sST2值明顯低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后血清NF-κB和sST2值比較 （±s）

表5 兩組治療前后血清NF-κB和sST2值比較 （±s）

*與治療前相比，P＜0.05。

?

2.6 兩組在治療過程中的不良反應比較

兩組在治療過程中，對照組發生1例惡心，1例渾身無力，發生率為（2/26）7.69%；觀察組發生1例頭暈，發生率為（1/26）3.95%。兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），且兩組不良反應也較輕微，給予對應治療后，癥狀很快緩解。

3 討論

慢性心力衰竭，俗稱“心臟病最后的戰場”，是心臟病的復雜臨床綜合征，是各種心臟病的嚴重和終末階段。患者一旦發現為心力衰竭證，1年生存率為50%～60%，5年生存率與惡性腫瘤相似，而且會給人們生活帶來嚴重的經濟負擔[2]。慢性心力衰竭是靜脈血液回流正常情況下，由于心臟收縮或舒張功能障礙，使心臟泵血不能滿足全身組織代謝所需的臨床綜合征。從病理生理基礎來看，主要是原發性心肌損害和心臟負荷太重引起的。從機制上看，初始的心肌損害會促使交感神經興奮，使心率加快，心肌耗氧量增加，使腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）興奮性增高，加重心臟負擔，長期的過程會導致心肌凋亡等，繼而導致心肌重構，引發慢性心力衰竭病癥[8]。2018的最新冠心病（CHD）診斷和治療指南指出，ACEI/ARB類藥物是治療心衰的首選藥物[2]。厄貝沙坦是ARB類藥物，是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其對血管緊張素Ⅱ受體選擇性拮抗作用導致血漿腎素-血管緊張素Ⅱ水平的升高和血漿醛固酮水平的降低，降低外周血管壓力，減輕心臟負荷，改善心功能[9]。同時，厄貝沙坦還能有效逆轉左心室肥厚，抗心室重構，顯著減少蛋白尿，抗動脈粥樣硬化，預防新發房顫，降低心血管風險[10]。同時在治療過程中，應加強心血管事件的二級預防。阿托伐他汀是他汀類的降脂藥，TC和LDL-C水平是心血管事件最危險的因素，他汀類藥物可以有效降低TC水平和LDL-C值，減少心血管事件發生的風險。阿托伐他汀主要具有降脂、抗炎、延緩斑塊進展、穩定斑塊的作用。以往的研究表明，阿托伐他汀可以通過抑制炎癥因子，改善心肌代謝來保護心臟[11]。因此，阿托伐他汀聯合厄貝沙坦治療慢性心力衰竭，既可以有效抗心肌重構，改善心臟功能，保護心臟，又可以降低血脂，抑制炎癥因子，改善心肌代謝，預防心血管事件發生的風險。由本研究的治療效果來看，聯合治療的效果明顯高于厄貝沙坦單獨治療的效果。

慢性心力衰竭患者病發后，最主要的表現是心功能下降，最主要的影響是患者心肌泵血不足，而使患者呼吸困難，不能平臥，將治療前后LVEF、LVEDD、LVESD值做對比，可以反映在藥物作用下，心室重構的改善效果。本研究比較兩組治療前后心功能指標，結果顯示治療前，兩組心功能指標值無顯著性差異。治療后心功能指標觀察組左室射血分數（LVEF）明顯高于對照組；左室舒張末內徑（LVEDD）和左室收縮末內徑（LVESD）觀察組低于對照組；觀察組各指標的改善程度明顯高于對照組，由此可以看出，厄貝沙坦聯合阿托伐他汀治療可以更有效地改善患者心功能。而心肌輔酶（LDH、CK、CK-MB、AST）主要是在心肌損害后，這些心肌損害標志物大量進入血液，因此LDH、CK、CKMB、AST值的升高程度反映心肌損害的程度。本研究比較兩組治療前后心肌輔酶水平變化，結果顯示治療前，兩組指標值無明顯差異，治療后，兩組心肌輔酶指標（LDH、CK、CK-MB、AST）值明顯下降，且觀察組心肌輔酶指標（LDH、CK、CK-MB、AST）值低于對照組；結合劉永紅[5]和張晉[11]研究報道證實，阿托伐他汀聯合厄貝沙坦可以更好地改善心肌損害，保護心臟。

NF-κB是一種重要的轉錄因子，以往的多項研究證明，NF-κB可以被多個靶點激活，具有多效性，主要體現在促進炎癥反應、抗細胞凋亡和促進細胞生長三個方面。其在慢性心力衰竭中的作用體現在：在心肌受損時，會刺激其大量表達，參與炎癥反應；還會增加其與核DNA結合，促進心肌細胞凋亡[12]。眾多國內外最新指南推薦血清可溶性裂解素2（sST2）為心肌重構和心肌纖維化的新型生物學標志物之一[13]。熊秋璨等[14]和劉星等[15]通過臨床研究證實sST2通過阻斷ST2L/1L-33通路減弱對心臟的保護作用，增加心肌肥厚、纖維化和動脈粥樣硬化，因此sST2值越低，心室重構風險越小。本研究比較兩組阿托伐他汀治療前后血清NF-κB和sST2值，結果兩組的血清NF-κB和sST2值治療前無明顯差異；治療后，兩組的血清NF-κB和sST2值均顯著下降，且治療后觀察組血清NF-κB和sST2值明顯低于對照組。研究結果顯示阿托伐他汀的聯合治療可以降低患者的血清NF-κB和sST2值，更利于患者后期的恢復。

綜合上述研究，阿托伐他汀聯合厄貝沙坦可以改善心功能，降低心肌輔酶指標，保護心臟，同時可以降低血清NF-κB和sST2值，減輕CHD患者心室重構，更好地改善預后。