90Y微球選擇性內放射治療在肝細胞癌中的應用及研究進展

牛 娜 ，林巖松

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院核醫學科，北京 100730

2018年，中國肝癌新發392 868例，占全球新發病例的46.7%，中國肝癌死亡368 960例，占全球死亡病例的47.1%。中國肝癌粗發病率（27.6/10萬）是全球肝癌粗發病率（11.0/10萬）的2.51倍，中國肝癌粗死亡率（25.9/10萬）是全球肝癌粗死亡率（10.2/10萬）的2.54倍［1］。2012—2015年，中國肝癌5年生存率僅為12.1%［2］。這些數據提示肝癌的預防及生存改善是中國肝癌領域關注的重點。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發性肝癌最主要的病理學類型，占85～90%。HCC起病隱匿，約85%的患者在確診時已是中晚期，由于失去了手術切除的時機，只能通過局部微創治療或系統治療等手段控制疾病進展、延長生存期（圖1）。

圖1 指南推薦的不可手術HCC的治療方式Fig.1 The treatment modalities of inoperable HCC recommended by guidelines

放射治療是惡性腫瘤的常規治療手段，分為外照射和內照射治療兩種途徑。內照射治療是利用腫瘤組織與放射性核素及其標記藥物的特異性親和力，或將放射性核素通過血管、淋巴管及腔內等介入手段引入體內腫瘤組織，達到治療或控制腫瘤的目的。內照射治療能突破外照射治療的局限，以更高的輻射劑量、更加靶向地對腫瘤組織進行治療，同時降低對正常組織的損傷。以肝腫瘤為例，對肝腫瘤起到致死性殺傷作用的輻射吸收劑量至少需要120 Gy，但正常肝組織對射線敏感，接受超過30 Gy的劑量即可能引起放射性肝炎，因此外照射治療全肝引起肝功能下降的劑量閾值為30 Gy［3］。而在Leung等［4］的早期研究中，通過對HCC患者經肝動脈注射高锝-99標記的大顆粒聚合白蛋白后顯像研究發現，對HCC患者通過肝動脈注入核素后，腫瘤與正常組織的靶本中位比值為3.7，意味著如果正常組織接受劑量為30～33 Gy，肝部腫瘤組織接受的劑量為110～120 Gy，遠遠超過外放射治療對腫瘤組織施予的劑量，這為通過肝動脈介入的釔-90（yttrium-90，90Y）微球選擇性內放射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）提供了理論依據。

90Y微球SIRT是將載有發射β射線的放射性核素90Y微球經肝動脈注入腫瘤組織，放射性微球因無法通過腫瘤的毛細血管床而聚集在腫瘤組織中，腫瘤局部區域所接受的電離輻射劑量高達100～150 Gy，使腫瘤細胞內脫氧核糖核酸受損而產生強大的殺瘤效應，因90Y在肝組織中的射程僅2.50 mm，故對正常肝組織的損傷非常小而達到靶向殺瘤效應。90Y微球SIRT的研究起步于20世紀50年代。1965年，Ariel［5］首次報道90Y標記的陶瓷微球治療原發性肝癌患者，初步提示其可縮小腫瘤、緩解癥狀且耐受性良好。1993年，Yan等［6］在國內首次報道90Y標記的玻璃微球治療原發性肝癌的基礎及臨床研究結果。同期，劉允怡團隊［7-9］在中國香港開展了數項90Y樹脂微球SIRT（90Y resin microsphere SIRT，R-SIRT）在HCC中的前期臨床試驗，驗證了其有效性和安全性。基于上述研究證據，許多國家和地區陸續批準了90Y樹脂微球用于肝臟惡性腫瘤的SIRT。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）于1999年以“人道主義器械豁免（humanitarian device exemption，HDE）”政策批準了英國公司研制的90Y玻璃微球用于HCC的SIRT。2001年，Gray等［10］發表的Ⅲ期臨床試驗結果表明，在結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）患者中氟尿苷肝動脈輸注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）聯合90Y樹脂微球，可顯著地提高治療應答率并延長患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）。基于該研究結果，美國FDA于2002年以上市前審批（premarket approval，PMA）的方式正式批準了90Y樹脂微球用于CRLM的SIRT。目前在中國大陸，90Y樹脂微球正處于進口申報階段，有望于2021年在中國大陸獲批上市。

1 90Y微球的種類及物理性質

90Y滿足了作為治療用放射性核素應具備的特性（表1），包括：①發射純β射線，能量高（最高能量2.27 MeⅤ，平均0.94 MeⅤ），射程短，半衰期短；② 穩定性好，無危害性的衰變后產物；③生物相容性好，能與載體穩定結合；④ 選擇性聚集，在有效半衰期內保留在腫瘤組織中，腫瘤區與非腫瘤區放射劑量比值高［11］。相比于其他核素，90Y發射純β射線，在體內穿透距離短，防護簡便，因此90Y微球治療在美國作為門診手術，治療當天即可出院［12-14］。同時，90Y發射的β射線能量高，殺瘤細胞作用強，能量在2周內釋放達95%，有效放射持續7個半衰期，即18 d左右。而HCC的倍增時間為41 d，故90Y可在肝癌細胞倍增之前達到最大的能量釋放及腫瘤治療效應。

表1 90Y與其他常見放射性治療核素物理特性的比較Tab.1 Comparison of physical characteristics between 90Y and other common radionuclides for radiotherapy

目前全球商業化供應的90Y微球包括90Y樹脂微球和90Y玻璃微球，這兩種微球的物理特性及其效應有所不同（表2）［11，13］。首先，樹脂微球比重較小，能更好地在血液中懸浮，到達腫瘤血管末端，從而更有選擇性地針對腫瘤進行放射性治療；玻璃微球比重較大，容易沉積在血管壁而無法對腫瘤部位進行更細致的選擇。其次，樹脂微球的單位放射性活度較低，每次治療所需的微球數更多，能更全面、均勻地覆蓋腫瘤，同時對腫瘤血管有一定的栓塞作用；而玻璃微球治療的栓塞效應較低。第三，樹脂微球的注入速度較慢，在注入過程中可進行數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），確認導管位置；玻璃微球的注射速度快，雖然可減少手術時間，但術中無法進行DSA輔助定位。

表2 90Y微球的種類及特性Tab.2 Types and characteristics of 90Y microspheres

2 SIRT在HCC中的研究進展

2.1 SIRT用于HCC的姑息治療

2.1.1 SIRT單獨治療

R-SIRT在不同分期HCC患者的治療中均有應用。2011年，Sangro等［15］在一項真實世界研究（n=325）中，評估不適合手術切除、經動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或系統治療的HCC患者經R-SIRT的生存情況及安全性，結果顯示，巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）為A、B、C期的患者，中位總生存期（overall survival，OS）分別達到24.4、16.9、10.0個月，安全性良好，僅6.1%的患者出現3級以上不良反應。該研究提示R-SIRT可為各期HCC患者（尤其對于晚期、無治療選擇的患者）提供一定的生存獲益。基于該研究結果，90Y微球SIRT于2012年首次被納入歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）HCC指南推薦，用于前期TACE治療失敗、肝功能良好、大血管侵犯但無肝外轉移的HCC患者（ⅢC期）。

TACE是中期HCC患者的首選治療方式。Kolligs等［16］在一項前瞻性、隨機對照研究中比較了R-SIRT與TACE的療效和安全性，R-SIRT組患者平均接受1次治療，TACE組患者平均接受3.4次治療，結果顯示，相較于TACE組，R-SIRT組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）更高，治療相關不良反應更少，兩組患者的生活質量均無顯著改變。

晚期HCC患者的首選治療為索拉非尼。Ⅴilgrain等［17］和Chow等［18］分別于2017和2018年發表了兩項Ⅲ期隨機對照研究（SARAH：法國，n=459；SIRveNIB：亞太地區，n=360）的結果，比較了R-SIRT和索拉非尼治療中晚期HCC患者的有效性和安全性，兩項研究結果均顯示，R-SIRT組患者的中位OS與索拉非尼組無顯著差異；R-SIRT組的ORR顯著更高（SARAH：19.0%vs12.0%，P=0.04；SIRveNIB：16.5%vs1.7%，P＜0.001），3級以上不良反應顯著更少，生活質量更高。提示SIRT針對晚期HCC在緩解疾病的同時有助于改善患者的生活質量，基于上述研究，2018年ESMO肝癌指南推薦SIRT用于病灶局限于肝臟、肝功能良好的HCC患者。

部分HCC患者伴有門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PⅤT），此類患者易伴有門靜脈高壓。由于TACE具有栓塞作用，其治療PⅤT患者易引起急性肝衰竭或門靜脈胃底靜脈曲張出血。90Y微球由于栓塞效應較小，用于HCC伴PⅤT患者相對安全。Kulik等［19］在一項Ⅱ期研究中分析了90Y玻璃微球SIRT（90Y glass microsphere SIRT，G-SIRT）在不可切除HCC伴或不伴PⅤT患者中的安全性和有效性（n=108），結果顯示，ORR為42.2%，無PⅤT、伴分支PⅤT和伴主干PⅤT的患者中位OS分別為467.0、304.0和133.5 d；所有患者未出現放射性胃炎或肺炎。基于該研究，SIRT于2011年首次納入美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肝膽管癌指南，推薦用于不可手術HCC患者的局部治療。

2.1.2 SIRT聯合系統治療

90Y微球SIRT可誘導HCC腫瘤微環境中的免疫激活，其與免疫治療可能存在協同作用，能增強免疫治療效果［20］。Zhan等［21］回顧性分析R-SIRT聯合免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療HCC的安全性（n=26），發現在隨訪初期30 d內無患者死亡，無3/4級及肝膽或免疫治療相關不良反應，2例患者在治療后1～3個月出現肝膽相關不良反應。在2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上公布的一項Ⅱ期研究（n=40）中，R-SIRT聯合納武單抗治療亞洲晚期HCC患者，ORR為30.5%，相較于既往研究中納武單抗單藥治療有明顯提高。目前，聯合ICI的其他臨床試驗（如NCT03380130）正在開展中。

此外，90Y微球SIRT還可聯合索拉非尼治療，延長部分HCC患者的生存期。Ricke等［22］開展了一項前瞻性、隨機對照的Ⅱ期研究，比較了索拉非尼聯合90Y微球SIRT與索拉非尼單獨治療HCC患者的生存情況，雖然該研究未達到改善總人群OS的主要終點，但在亞組分析中發現，對于非肝硬化HCC、≤65歲的HCC及非乙醇性HCC亞組患者，索拉非尼聯合90Y微球SIRT后OS顯著延長。該研究為索拉非尼聯合SIRT的獲益人群探索提供了方向。

2.2 SIRT用于HCC的轉化治療

外科手術治療是HCC患者獲得長期生存最重要的手段，然而，可手術的HCC患者不超過20%。轉化治療的目的是使腫瘤縮小降期，為患者提供接受根治性治療的機會。Pardo等［23］在一項國際多中心真實世界研究中（n=100），評估了R-SIRT輔助基線伴有高危因素（高血壓、糖尿病、心臟病等并發癥）者手術切除或移植的安全性，經R-SIRT后行肝切除或移植者中24%和7%的患者出現3級術后并發癥和任何等級肝功能衰竭，術后90 d的存活率達96%，進行肝切除和移植的患者，中位OS分別超過38.2和43.9個月。提示R-SIRT有望作為手術高風險人群的輔助治療，提高這一人群的肝切除或安全移植概率，為患者帶來長期生存獲益。

因切除范圍較大而導致剩余肝臟體積過小引起剩余肝功能不全，是影響根治性切除的主要原因。Fernández-Ros等［24］分析了83例肝臟腫瘤患者接受R-SIRT后的肝臟體積變化，在治療10～26周時，剩余肝體積占總肝體積之比＜40%的患者顯著減少（29.4%vs56.6%，P＜0.001），15例患者接受了肝切除或移植。提示90Y微球SIRT作為肝切除術前的轉化治療，可使剩余肝體積代償性增大，提高HCC的可切除性，改善術后肝功能。

對于可接受肝移植的患者，由于供肝短缺，患者等待期較長，容易出現腫瘤進展而失去肝移植機會。橋接治療的目的是控制腫瘤進展，讓患者順利渡過等待期、接受肝移植。Salem等［25］發表的一項Ⅱ期研究比較了G-SIRT與TACE作為HCC移植前橋接治療的效果，研究發現，G-SIRT組患者的疾病進展時間（time to progression，TTP）顯著長于TACE組（＞26.0個月vs6.8個月，P=0.001 2）；對于處在移植等待期的患者，G-SIRT和TACE治療分別使87%和70%的患者成功接受了肝移植。基于該研究，2018年ESMO肝癌指南推薦SIRT可替代TACE用于等待肝移植患者小腫瘤的治療，防止患者因腫瘤進展而失去肝移植機會。

2.3 SIRT用于HCC的放射性肝段切除（radiation segmentectomy，RS）

近年來，隨著SIRT技術的發展，其應用范圍不斷擴大。對于局限于2個肝段內的HCC，向肝段輸送高劑量的90Y微球，殺死腫瘤及其周圍正常肝組織，可達到與手術切除類似的效果，該治療方式亦被稱為RS。90Y微球RS為拒絕接受肝切除，或因肝功能不足、剩余肝臟體積不足等原因不適合手術切除的患者提供了新的根治性治療選擇。

2011年，Riaz等［26］首次報道了90Y玻璃微球RS（90Y glass microsphere RS，G-RS）治療HCC患者的療效和安全性（n=84），患者腫瘤接受的中位放射劑量為1 214 Gy，結果顯示，59%的患者腫瘤應答，81%的患者腫瘤壞死；中位OS為26.9個月，中位TTP為13.6個月；安全性良好，僅9%的患者出現3/4級不良反應。

部分HCC患者病灶為單發且直徑＜5 cm，但因為腫瘤位置等因素影響，不能進行手術或射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療。針對此類患者，Ⅴouche等［27］進行了一項多中心研究（n=102），分析SIRT的有效性，結果顯示，腫瘤完全緩解（complete response，CR）率達47%，部分緩解（partial response，PR）率達39%；中位TTP為33.1個月；32%的患者經G-RS治療后進行了肝移植；中位OS為53.4個月。該研究為90Y微球RS成為該類患者有效的治療手段奠定了基礎。

針對腫瘤＜3 cm的HCC患者，Biederman等［28］開展了G-RS對比TACE聯合微波消融治療的研究（n=121），結果顯示，兩種療法的CR率（82.9%vs82.5%）、OS（30.8個月vs42.7個月）及TTP（11.1個月vs12.1個月）均無顯著差異。提示90Y微球RS可提供與根治性治療相當的療效。

3 展望

20余年的臨床探索為90Y微球SIRT在HCC中的療效和安全性提供了臨床證據。基于近年來不斷增加的臨床獲益證據，90Y微球SIRT已被國際指南推薦用于不可手術HCC患者的姑息治療或轉化治療，成為HCC患者重要的治療選擇（圖2）。鑒于90Y微球SIRT作為手術新輔助治療及與免疫治療等聯用時展現出良好的安全性，以90Y微球SIRT為基礎的聯合療法有望成為未來研究趨勢。此外，隨著90Y微球劑量計算模型的不斷優化，其在RS上的創新應用已成為新的研究熱點，未來有望作為外科手術的替代療法，為HCC患者帶來治愈希望。

圖2 SIRT在HCC中的應用Fig.2 The application of SIRT in HCC