靈芝多糖微丸的工藝技術

孫亞婷，張杰，任憲峰，馬莉，鄭利君

內蒙古蒙牛乳業（集團）股份有限公司北京科技分公司（北京 101107）

微丸在醫藥領域中的應用已十分廣泛，作為藥物載體，它既可以進一步壓制成片劑，又可以裝入空膠囊中使用，不僅提高了藥物穩定性，而且能有效地調節藥物釋放速率[1]。同樣，在食品領域，微丸作為功能性成分的載體，控制芯材在人體內的釋放位置、釋放時間和釋放速率，使具有活性的功能成分等得到有效、精準的釋放，促進人體腸道吸收和利用[2-3]。隨著制粒工藝技術的發展，微丸在緩釋、掩蓋不良氣味、提高產品穩定性方面應用得越來越多[4]。

近些年，隨著制粒工藝和設備的不斷更新發展，從濕法制粒到沸騰制粒、離心制粒等技術，產品的品質和產量得到不斷提高[5-8]。微丸的制粒工藝有多種，如噴霧干燥、流化床制粒、濕法制粒等，而擠出滾圓制粒和離心制粒是新興的制微丸工藝[9-10]。制出的微丸經過流化床干燥后有一定的硬度、圓度，同時可以控制微丸的含水量，便于下一步的加工處理。同時，制得的微丸可以進行下一步的包衣[11-13]。

1 材料與方法

1.1 主要材料與儀器設備

微晶纖維素，武漢全康生物科技有限公司；水，來源實驗室；靈芝多糖，西安普瑞斯生物工程有限公司；羥丙基甲基纖維素（HPMC），河北志誠纖維素有限公司；濕法混合制粒機，重慶英格有限公司；離心制粒機，重慶英格有限公司；擠出滾圓機，重慶英格有限公司；流化床干燥機，重慶英格有限公司；0.425，0.300和0.250 mm粒徑篩子；水分測定儀，日本AND；100 mL量筒；電子秤，日本島津。

1.2 試驗方法

1.2.1 靈芝多糖微丸的擠出滾圓制備工藝方法

稱取靈芝多糖粉和微晶纖維素置于濕法制粒機中，攪拌150 r/min，轉矩1.35 N·m，剪切500 r/min，轉矩0.04 N·m；干粉混合均勻后開啟蠕動泵，轉速400～600 r/min，霧化壓力1.3；5～6 min后將制得的軟材放入擠出滾圓機料斗中擠出后滾圓，最后將濕顆粒放入流化床中，于45 ℃進行干燥，干燥至水分含量＜5%。

1.2.2 靈芝多糖微丸的離心制粒制備工藝方法

稱取靈芝多糖粉和微晶纖維素至于離心制粒機的鍋體中，開啟鼓風機、旋轉盤、排風機，進風溫度設置0 ℃，物料混合均勻后開啟蠕動泵，出料后將濕微丸放入流化床中，于45 ℃進行干燥，干燥至水分含量＜5%。

1.2.3 成型率

將制備好的顆粒稱重，先過0.425 mm粒徑篩，再過0.300 mm粒徑篩，收集可通過0.425 mm粒徑篩但不能通過0.250 mm粒徑篩的顆粒，稱重。成型率=0.300 mm粒徑過篩后顆粒/0.425 mm粒徑過篩前顆粒×100%。

1.2.4 吸濕性

吸濕性的測定。取1.0 g干燥至恒重的顆粒，精密稱定，平鋪于已干燥至恒重的稱量瓶瓶底，厚約2 mm，打開瓶蓋，在溫度25 ℃、相對濕度75%（NaCl過飽和溶液）的恒溫培養箱中放置48 h，取出，精密稱定質量，計算吸濕率。吸濕率=（吸濕后顆粒質量-吸濕前顆粒質量）/吸濕前顆粒質量×100%。

1.2.5 流動性

采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯并固定于水平放置坐標紙1 cm處，將顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到坐標紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標紙測出圓錐底部的直徑（2R），計算休止角（tgα=H/R），利用休止角大小表示流動性的強弱。

1.2.6 堆密度

堆密度的測定。精密稱定過篩后的顆粒質量m（g），稱重后將其放入干燥的量筒中，輕輕振動，讀出其近刻度處的體積數V（mL）。堆密度=m/V。

2 結果與討論

2.1 擠出滾圓正交試驗設計及結果

采用如表1所示的正交試驗，由表2中相關數據，分析k值可知，最優的工藝組合是A2B3C1D3，即MCC∶靈芝多糖=8∶2，干粉∶水=1∶0.8，滾圓速度700 r/min，滾圓時間15 s。分析R值可知，4個工藝因素對微丸成型率的作用影響分別是滾圓時間＞干粉∶水＞MCC∶靈芝多糖＞滾圓速度，其結果與Ⅲ型平方和結果相符。同時，滾圓時間、干粉∶水、MCC∶靈芝多糖、滾圓速度四個因素對微丸的成型率影響顯著。由表3方差分析結果顯示校正模型具有顯著性，因此所用的模型具體統計學意義。

表1 正交試驗因素水平表

表3 主體間效應的檢驗

2.2 擠出滾圓工藝優化其他指標結果

由表2可知，A2B3C1D3（MCC∶靈芝多糖=8∶2，干粉∶水=1∶0.8，滾圓速度700 r/min，滾圓時間15 s）為最佳的工藝方案。依據優化出的最佳工藝制得的微丸檢測其吸濕性、流動性、堆密度，表4顯示3批微丸具有較好的流動性，吸濕性小，在該工藝下各批樣品穩定性良好。

表2 擠出滾圓制微丸工藝參數優化正交試驗結果

表4 擠出滾圓工藝優化其他指標檢測結果

2.3 靈芝多糖微丸的離心制粒制備工藝方法

采用如表5所示的正交試驗，由表6中相關數據，分析k值可知最優的工藝組合是A2B2C2D3，即MCC∶靈芝多糖=7∶3，干粉∶10% HPMC=1∶0.6，旋轉盤轉速250 r/min，滾圓時間20 min。分析R值可知，4個工藝因素對微丸成型率的作用影響分別是旋轉盤轉速＞干粉∶10% HPMC＞MCC∶靈芝多糖＞滾圓時間，其結果與Ⅲ型平方和結果相符。同時，旋轉盤轉速、MCC∶靈芝多糖、干粉∶10% HPMC三個因素對微丸的成型率均影響顯著，而滾圓時間對微丸的成品率沒有顯著性影響。由表7 SPSS方差分析結果顯示校正模型具有顯著性，因此所用的模型具體統計學意義。

表5 離心制微丸正交試驗因素水平表

表6 離心制微丸工藝參數優化正交試驗結果

表7 主體間效應的檢驗

2.4 離心制粒工藝優化其他指標結果

由表6可知，A2B2C2D3（MCC∶靈芝多糖=7∶3，干粉∶10% HPMC=1∶0.6，旋轉盤轉速250 r/min，滾圓時間20 min）為最佳的工藝方案。表8顯示依據優化出的最佳工藝制得的3批微丸檢測其吸濕性、流動性、堆密度均較好。

表8 離心制微丸工藝優化其他指標檢測結果

3 結論

綜上所述，擠出滾圓制微丸的最佳工藝是MCC∶靈芝多糖=8∶2，干粉∶水=1∶0.8，滾圓速度700 r/min，滾圓時間15 s。離心制微丸的最佳工藝是MCC∶靈芝多糖=7∶3，干粉∶10% HPMC=1∶0.6，旋轉盤轉速250 r/min，滾圓時間20 min。兩種工藝制出的微丸的流動性、堆密度、吸濕性均較好。

擠出滾圓制微丸可以將擠出工藝與滾圓工藝同時進行，微丸的大小與圓度可控，并且在擠出過程中無熱量的產生，特別是對熱敏性成分的保護是一項新技術。產品的成品率和產量均具有大幅度的提升，擠出滾圓過程中無物料損失殘留，大大節約了生產成本。

離心制微丸是離心工藝和滾圓工藝在同一個鍋體內完成的，制丸的過程在室溫下進行，無熱量產生[10]。但是微丸的圓整度很難控制，微丸的成品率較擠出滾圓低，粉塵較多。該研究為微丸的加工工藝以及微丸后期的包埋提供了理論基礎。