兒童重癥肺炎合并心肌損傷的危險因素分析及模型構建

梁卓信 張森雄 韓詠

兒童重癥肺炎屬于常見的兒科疾病，病情進展快，治療時間長，由于兒童免疫系統欠完善，約20%的重癥肺炎患兒可能會并發心肌損傷[1]，重癥肺炎合并心肌損傷具有更高的致殘率、致死率，嚴重影響患兒生長發育，威脅患兒生命安全[2]。因此，早期有效預測重癥肺炎患兒發生心肌損傷，對指導臨床早干預、早治療十分重要。心肌肌鈣蛋白-T(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、N末端腦鈉肽前體(NT-pro BNP)等是目前臨床診斷重癥肺炎并發心肌損害的常用指標，但對并發心肌損傷的預測效能有限[3-4]。因此，本研究通過選取2018年2月～2019年11月我院收治的重癥肺炎患兒266例為研究對象，進行并發心肌損傷的危險因素分析，建立相關預測模型，并通過選取2019年12月～2020年5月的90例重癥肺炎患兒進行臨床驗證，旨在為兒童重癥肺炎合并心肌損傷的早期預測及預防提供依據，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2018年2月～2019年11月我院收治的重癥肺炎患兒為研究對象。納入標準：① 兒童重癥肺炎符合相關診斷標準[5]；② 患兒年齡<12歲，資料完整；③ 患兒監護人自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：① 先天性心臟病、冠心病、心肌炎等心臟疾病；② 合并腎功能衰竭、全身免疫性疾病、血液系統疾病等；③ 合并惡性腫瘤。本研究最終納入266例患兒，本研究已獲得我院醫學倫理委員會批準。266例患兒均根據《諸福棠實用兒科學(第8版)》[6]予對癥治療：呼吸支持、抗感染、退熱、調整水電解質及營養支持等。

二、檢測方法

抽取患兒入院后、治療前空腹外周靜脈血約5 mL，3 500 r/min離心10 min，取上清液，行血常規。采用酶聯免疫法檢測降鈣素原(PCT)、采用膠體金干式免疫層析法檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)，試劑盒均購自深圳達科為生物技術有限公司；采用酶聯免疫吸附法檢測生長分化因子-15(GDF-15)，日本奧林巴斯AU640型全自動生化分析儀檢測cTnI和CK-MB水平，試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司；采用免疫熒光法檢測NT-pro BNP水平，采用雙抗體夾心ELISA法檢測心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)，試劑均由武漢默沙克生物科技有限公司提供。所有操作均嚴格按照說明書執行。

采用美國GE Vivid7全數字彩色多普勒超聲診斷儀測量患兒左室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室射血分數(LVEF)以及左室全心功能指數(Tei指數)。

三、心肌損傷診斷標準及分組

觀察期為入院至出院。心肌損傷診斷：入選患兒入院后每日晨起空腹時抽取靜脈血進行心肌酶譜及cTnI和CK-MB水平檢測，檢測儀器均為日本奧林巴斯AU640型全自動生化分析儀。以血清心肌酶譜及cTnI和CK-MB水平高于正常參考標準為心肌損傷的診斷依據(cTnI>0.1 μg/L為心肌損傷的“金標準”[7])，心電圖異常為參考依據。根據患兒在觀察期間是否發生心肌損傷，分為心肌損傷組和無心肌損傷組。

四、統計學方法

結 果

一、影響兒童重癥肺炎合并心肌損傷的相關因素分析

本研究266例重癥肺炎患兒中共有30例發生心肌損傷，占比11.28%，均發生于入院后2 d h～18 d內，平均發病時間為(7.60±2.10)d。

根據患兒是否發生心肌損傷分為心肌損傷組(n=30)和無心肌損傷組(n=236)。心肌損傷組患兒入院時血清PCT、hs-CRP、GDF-15、H-FABP及Tei指數顯著高于無心肌損均傷組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 影響兒童重癥肺炎合并心肌損傷的相關因素分析[n,(%)]

二、兒童重癥肺炎合并心肌損傷的logistics多因素回歸分析

將上述有統計學意義的影響因素納入logistics多因素回歸分析，結果顯示，患兒入院時較高的血清PCT、hs-CRP、GDF-15、H-FABP水平及較大的Tei指數均是兒童重癥肺炎合并心肌損傷的危險因素(P<0.05)(見表2)。

表2 兒童重癥肺炎合并心肌損傷的logistics多因素回歸分析

三、兒童重癥肺炎合并心肌損傷危險因素預測模型的構建

根據表2中的影響因素構建預測模型(Logit模型)：Logit(P)=1.588×PCT +1.481×(hs-CRP)+1.732×Tei指數+1.975×(GDF-15)+1.911×(H-FABP)-6.072。以預測概率值為檢驗變量，是否發生心肌損傷為狀態變量，作ROC曲線評價該預測模型的區分度，結果顯示：ROC曲線下面積為0.800(95%CI：0.717～0.884)，通過最大約登指數(0.522)得出該模型的閾值為0.176，對應的靈敏度為0.867，特異度為0.822(見圖1)。同時采用Hosmer-Lemeshow good of fit test(擬合優度檢驗)評價該預測模型的校準度(calibration)，結果顯示Hosmer-Lemeshow χ2=7.236，P=0.511(見圖2)。

四、預測模型的臨床驗證

另選取2019年12月～2020年5月的重癥肺炎患兒90例進行驗證，得出該模型預測靈敏度為90.91%，特異度為86.08%(見表3)。

表3 預測模型效果驗證結果

討 論

研究表明，重癥肺炎患兒發生心肌損傷時其血清心肌酶譜水平會明顯上調，但靈敏度不足，且上述指標的升高多在心肌損傷后方表現明顯變化，甚至部分并發心肌損傷患兒肌鈣蛋白提示為陰性，可見血清心肌酶、肌鈣蛋白水平對兒童重癥肺炎并發心肌損傷的預測效能欠理想[8]。目前兒童重癥肺炎并發心肌損傷具體機制未明，有學者認為與炎癥反應有關，血液中炎性介質(包括細胞因子、內毒素)的作用或(和)肺炎病原菌直接感染心肌細胞，均可引起非缺血性心肌損傷：全身炎癥反應引起內皮功能及血管反應下降，增大外周血管阻力及增強中、大動脈對脈搏波的反射作用，加重左心室負荷，也可能是由于感染誘發急性腎損傷及水、鈉代謝紊亂，使容量負荷增加[9]。此外，炎癥也會使心肌氧耗量增加，從而使心肌送氧能力降低，加重肺動脈壓及心室負荷，而心肌供氧減少則會進一步造成心肌細胞壞死。隨著重癥肺炎患兒全身炎癥反應加重，缺氧、酸中毒及氧自由基等損傷的出現，心臟負荷明顯增加，心肌損傷加重，心肌酶、肌鈣蛋白釋放增多，兩者血清水平升高[10]。本研究中，重癥肺炎患兒入院時血清cTnI、CK-MB水平不屬于并發心肌損傷的影響因素，對預測患兒是否并發心肌損傷意義不大；而入院時較高的血清PCT、hs-CRP水平是重癥肺炎患兒并發心肌損傷的危險因素。PCT無激素活性，在機體被感染后受細菌毒素、細胞因子刺激大量合成并釋放，血清PCT水平大幅升高，提示著致病菌正不斷釋放毒素損傷機體的結構及組織，故入院時血清PCT水平可預測重癥肺炎患兒是否會并發心肌損傷[11]。hs-CRP是一類急性時相反應蛋白，在感染性疾病及結構損傷中扮演著重要角色，體內的含量變化極為靈敏，可有效預測重癥肺炎患兒多種不良預后[12]。

H-FABP屬于細胞內重要的能源脂肪酸載體小分子蛋白，發揮脂肪酸的攝取、運轉及代謝的作用，為人體心臟所固有，多存在于心室中。當心肌細胞缺血或缺氧時，大量脂肪酸被動員供能，H-FABP含量快速上升以實現脂肪酸的攝取、運轉及代謝，H-FABP是近年來評估心肌損傷的新型特異性指標。國外有研究發現，H-FABP較cTnI、CK-MB更早釋放進入血液循環系統[13]。而且，H-FABP與其他類型的FABP在形態學和免疫學上存在一定差異，不存在交叉反應，故在心肌損傷檢測評估中具有較高的特異性。本研究結果顯示，入院時較高的血清H-FABP水平是重癥肺炎患兒并發心肌損傷的危險因素，同時入院時較高的血清GDF-15水平也屬于重癥肺炎患兒并發心肌損傷的危險因素。GDF-15作為轉化生長因子-β超家族的重要成員，發揮抗細胞凋亡及抗炎的功能。正常情況下GDF-15在心臟及其他組織中極少表達，但當心肌細胞出現損傷時GDF-15前體蛋白在短時間內快速表達，同時成熟的GDF-15肽被分泌到細胞外對心肌進行保護，避免心肌組織進一步損傷[14]。Yuan等[15]認為，GDF-15水平是預測心臟損傷的最佳生物標志物。重癥肺炎患兒雖伴有活動胸悶、氣促及運動耐量下降等心功能不全表現，但心臟彩超顯示左室收縮功能正常者居多(兩組LVEF分別為62.68±5.90、64.83±6.32)。即使顯示LVED、LVEF正常，但此時患兒心臟功能已經受損，左心室舒張功能已不同程度減退[16]。Tei指數是心室等容收縮時間、等容舒張時間之和與心室射血時間的比值，可有效反映所測量心室的收縮、舒張功能的整合，且Tei指數的測量不受心室幾何形狀、瓣膜返流、心率的影響，測量簡便，穩定性高，較LVEF或-dp/dt等更敏感、準確，在臨床應用中倍受關注[17]。在本研究中，較大的Tei指數屬于重癥肺炎患兒并發心肌損傷的危險因素。

為進一步指導臨床應用，本研究構建其中危險因素的預測模型，并評估該模型對兒童重癥肺炎合并心肌損傷的預測能力。結果顯示，該預測模型的ROC曲線下面積為0.800，靈敏度為0.867，特異度為0.822，說明該預測模型具有良好的判別區分能力，提示該模型可以較好地預測兒童重癥肺炎合并心肌損傷的風險。同時Hosmer-Lemeshow χ2=7.236，P=0.511，說明該預測模型擬合度較好，準確性高，可用作預測兒童重癥肺炎合并心肌損傷。臨床驗證顯示，該模型預測靈敏度為90.91%，特異度為86.08%，說明該模型適用于臨床。

綜上所述，入院時較高的血清PCT、hs-CRP、GDF-15、H-FABP水平及較大的Tei指數均是兒童重癥肺炎合并心肌損傷的危險因素，據此建立的預測模型區分能力良好，校準度高，具有較高的預測價值。