呼出氣一氧化氮聯合肺功能檢測在兒童胸悶變異性哮喘診斷中的價值

周偉 李海霞 肖少波 傅大干

支氣管哮喘是一種常見的慢性呼吸道炎癥性疾病，近年來隨著人們對哮喘認識的逐步深入，現已發現哮喘可以表現為不同的形式，如胸悶變異性哮喘(chest tightness variant asthma，CTVA)，因以胸悶作為唯一癥狀，而常常被漏診及誤診[1]。目前臨床上主要通過病史、臨床資料以及支氣管激發試驗或舒張試驗相結合予以診斷，而該方法操作較復雜，耗時較長，同時受試患兒存在支氣管痙攣的風險。因此兒科臨床工作中，需要探索更為安全、敏感與特異的檢查方法，以診斷CTVA。呼出氣一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide, FeNO)是一種呼吸道炎癥標志物，其檢測具有無創、敏感、方便等優點，其結果可靠，重復性好[2]。本文旨在探索及研究FeNO聯合肺功能檢查在兒童CTVA中的診斷及臨床價值，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年1月至2019年12月于解放軍聯勤保障部隊第920醫院兒科門診或住院診治的以胸悶作為唯一或主要臨床表現的患兒92例，其中男49例，女43例，年齡6.1～13.8(9.68±2.13)歲。

二、納入排除標準

1 CTVA診斷標準[1](1)以發作性胸悶為唯一或主要臨床表現, 常與接觸冷空氣、變應原、物理或化學性刺激、運動、情緒變化等有關，夜間或晨起時明顯，無咳嗽、喘息、氣急等癥狀，病程≥8周；(2)胸悶發作時聽診無哮鳴音；(3)胸部X線和/或胸部CT無明顯器質性病變；(4)可變氣流受限的客觀檢查：呼吸流量峰值(PEF)平均每日晝夜變異率(連續7 d, 每日PEF晝夜變異率之和/7)>10%, 或PEF周變異率>20%；(5)支氣管舒張劑、吸入糖皮質激素治療有效；(6)排除其他引起胸悶的各種疾病，如慢性阻塞性肺疾病、間質性肺疾病、冠心病、高血壓性心臟病、心肌病、先天性心臟病、風濕性心臟瓣膜病、中心氣道病變、甲狀腺腫大、縱隔腫瘤、胸廓或脊柱畸形、膈肌麻痹癥及植物神經功能紊亂等。

2 排除標準 (1)近4周內曾罹患急性呼吸道感染；(2)近4周內有糖皮質激素、抗過敏類或支氣管擴張劑類藥物使用史；(3)肝腎功能衰竭、原發性免疫缺陷、先天性腦發育不良；(4)合并支氣管-肺發育不良、呼吸道畸形、慢性支氣管炎、支氣管擴張癥、支氣管異物、肺間質纖維化、肺結核等呼吸系統疾病；(5)認知功能障礙；(6)對本研究涉及的藥物過敏。

根據診斷、排除標準及診斷性治療效果，將31例回顧性確診為胸悶變異性哮喘的患兒設置為CTVA組，其余61例非CTVA患兒設置為對照組。觀察組男17例，女14例，年齡(9.72±2.43)歲，年齡范圍6.1～13.8歲；對照組男32例，女29例，年齡(9.66±1.99)歲，年齡范圍 6.4～13.5歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。其中對照組為心肌炎9例、心肌病3例、先天性心臟病6例、風濕性心臟瓣膜病3例、甲狀腺腫大5例、縱隔腫瘤2例、胸廓或脊柱畸形16例、植物神經功能紊亂例17例?；純旱募覍倬鶎Ρ狙芯績热葜げ⒆栽负炇鹜鈺?。該研究經我院醫院倫理委員會審核批準。

三、檢查方法

所有病例均行FeNO值及肺功能檢查。受試患兒檢查當天不使用支氣管擴張劑，避免劇烈運動，在檢查前2h內禁食富含氮的食物、含咖啡因的飲料，FeNO值檢測在肺功能分析測定前進行。

1 FeNO值檢測 靜息狀態下，在肺功能檢測之前進行。FeNO值測定采用瑞典尼爾斯公司生產的NIOX MINO型FeNO分析儀，嚴格按照美國胸科學會、歐洲呼吸學會(ATS/ESR)推薦指南及標準測試程序進行操作。受試兒童取端坐位，平靜呼吸后，將肺內氣體盡量呼出后，口唇包緊一次性濾器，用嘴吸入不含一氧化氮的氣體至肺總量，然后保持以不低于50 mL/s的平穩流速呼氣， 呼氣時間為12 歲以下兒童6 s，12歲以上兒童10 s，90 s后讀取數值，測定結果以ppb表示。在家屬的輔助下，對患兒詳細講解正確的方法，給予多媒體視頻演示，開始檢測前進行1～2次練習確認方法正確性。

2 肺功能測定 使用德國JAEGER公司MasterScreen肺功能儀，按美國胸科協會肺功能檢測標準及說明書中的要求進行使用操作。主要檢測指標包括：用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣峰流速(PEF)、最大呼氣中期流速(MMEF)，最大通氣量(MVV)、用力呼氣25%、50%、75%肺活量的呼氣峰流速(FEF25、FEF50、FEF75)等。測定分析結果以實測值占預計值的百分比表示。

四、統計學方法

結 果

一、兩組患兒FeNO值與肺功能指標檢測結果比較

與對照組比較，CTVA組患兒肺功能指標FEV1、FVC 、PEF、FEF25值差異無統計學意義(P>0.05)；CTVA組FeNO值高于對照組，FEF50、FEF75、MMEF值低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患兒FeNO值與肺功能指標檢測結果比較

二、FeNO值與肺功能指標之間的相關性分析

采用 Pearson 線性相關方法分析 FeNO值與肺功能指標之間的相關性，結果顯示FeNO值與FEV1、FVC、PEF、FEF25值之間無相關性(P>0.05)，與FEF50、FEF75、MMEF值呈現負相關(P<0.05)(見表2)。

表2 FeNO值與肺功能指標之間相關性分析

三、FeNO、肺功能指標及聯合診斷CTVA效能分析

ROC曲線分析結果提示單種診斷方法中FeNO的AUC最大(0.870，P<0.05)；兩種聯合診斷方法中以FeNO聯合FEF75的AUC最大(0.907，P<0.05)(見圖1，表3)；各種診斷方法的診斷閾值、敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值(見表3)。

圖1 各參數診斷CTVA的ROC曲線圖

表3 FeNO、肺功能指標及聯合診斷CTVA效能分析

討 論

支氣管哮喘是兒科常見的慢性疾病，由于兒童呼吸系統及神經系統發育不完善，因此在受到感染、外界環境及內在情緒等因素影響時，特異性體質患兒容易發病[3]。目前國內外報道的幾種特殊類型的哮喘，雖然臨床表現形式差異，但都以氣道高反應為典型病理生理特征，并具有類似的蛋白組學特點[4]。2013年沈華浩教授團隊報道了一種特殊類型哮喘，以胸悶為唯一臨床表現，而無典型喘息癥狀及發作時哮鳴音體征，常被誤診為“心因性疾病”[1]。通過肺功能檢查結果，提示這類患者存在氣道高反應或可逆性氣流受限，予以支氣管擴張劑和糖皮質激素吸入治療有效，符合哮喘診斷標準，并被寫入我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[5]。CTVA可發生于任何年齡，由于年幼兒童發病時胸悶的主觀感受描述不清，而常以頻繁長嘆氣為主訴就診。部分患兒在行支氣管激發試驗時出現胸悶加重或呼吸困難，提示氣道痙攣可誘發患兒胸悶癥狀。因該疾病缺乏肺部體征常被誤診為“抽動癥”、“心肌炎”及“植物神經紊亂”等其他疾病[6-7]。本研究中的胸悶患兒，大多數為上述疾病，但也有較多CTVA病例在其就診初期被漏診，后經進一步結合病史、肺功能檢查及診斷性治療等得以確診。所以探索高效、較簡便的診斷方法，成為本病臨床研究的一個重點及熱點。

肺功能檢測是哮喘診斷的重要方法，哮喘防治指南將FEV1、PEF等肺通氣功能指標作為哮喘診斷及療效評定的主要標準[5]。有研究提示，雖然FEV1作為典型兒童哮喘診斷分級及療效評定的重要標準之一，常常用于評價哮喘患兒大氣道阻塞情況，但該指標并不能較好反映小氣道功能異常，所以其提示不典型哮喘的有效性，尚待進一步研究[6]。有進一步研究報道稱，與胸悶變異性哮喘成人患者FEV1相比，MMEF的下降更快且更顯著[8]。可見與大氣道相比較，小氣道功能的異常對不典型哮喘的診斷更具有預測價值[2]。從實用性及安全性方面考慮，支氣管激發試驗無法完成或不具備操作條件的患兒，檢測小氣道功能可以用于氣道高反應性的評估及不典型哮喘的預測。本研究結果顯示，胸悶變異性哮喘患兒FEF75、FEF50、MMEF水平明顯低于對照組患兒，而FVC、FEV1等反映大氣道功能的指標水平無明顯差異。這些結果表明CTVA患兒病理生理特征可能為小氣道的功能障礙。

FeNO產生于呼吸道上皮細胞，氣道炎癥時FeNO水平明顯升高，其值能較好反映氣道炎癥的程度，并與氣道高反應性相關[9]。因此，FeNO值檢測不僅對于經典哮喘，對于非典型的哮喘也具有較高的診斷價值[10]。且該檢測方法無創、安全且易于操作，因而在兒科的應用具有其獨特的優勢及價值[11]。本研究中，CTVA組患兒FeNO水平明顯高于對照組，其水平與小氣道功能參數有顯著相關性；然而，因FeNO最佳閾值、敏感度及特異度等報道不同，導致診斷非典型性哮喘的效能仍然存在爭議[6, 12-13]，本研究ROC曲線及約登指數提示FeNO診斷閾值為13.5 ppb時，有較好的敏感度及特異度，該數值可能為兒童CTVA的預測提供一定參考，值得進一步研究探討。

近年來有研究顯示，FeNO檢測聯合其他指標能提高哮喘的診斷價值[2,14]。Liu等[14]報道，與單純使用FeNO檢測相比，聯合脈沖振蕩肺功能(impulse oscillometry，ios)測定技術進行檢測，可以提高哮喘患者小氣道功能障礙診斷的敏感度和特異度。另一項研究顯示，FeNO檢測反映氣道嗜酸性炎癥的程度，而小氣道肺功能參數反映小氣道阻塞程度，兩者聯合可明顯提高兒童咳嗽變異性哮喘的診斷價值[2]。本研究表明，在CTVA患兒中，相比單一的FeNO檢測，與小氣道肺功能參數聯合診斷CTVA的敏感度或特異度獲得一定程度的提高。在聯合檢測方案中，FeNO與FEF75聯合使用時，ROC曲線下面積增加最明顯；FeNO與FEF50聯合使用時，有較好的特異度及陰性預測值。由于本研究臨床樣本量有限，如何優化FeNO值聯合小氣道肺功能參數的診斷策略，尚需進一步研究探索。

綜上所述，在兒童CTVA中，可能存在小氣道功能障礙，FeNO值聯合小氣道功能檢測可以提高對CTVA的診斷效能，減少漏診及誤診，可為CTVA的篩查及診斷提供有力的臨床應用價值。