血清趨化因子CCL18、CCL21水平與慢阻肺合并肺癌的相關性

張茜 劉杰 馬紅霞

慢阻肺患者發生肺癌風險遠高于非慢阻肺人群[1]。趨化因子是一種分泌蛋白，可調節免疫細胞遷移及滯留，穩定免疫功能[2]。CC家族趨化因子配體18(CCL18)、CC家族趨化因子配體21(CCL21)均是趨化因子CC家族重要組成之一，前者可肺激活調節因子，肺部組織出現炎癥反應時，CCL18呈高表達[3-4]。且CCL18可釋放肺成纖維細胞膠原，致使肺纖維化，降低肺功能[5]。CCL21可與CC趨化因子受體7(CCR7)結合，對樹突細胞成熟具有趨化作用，且CCL21及樹突細胞均具有雙向正調節能力，兩者之間可參與多種免疫應答過程，不利于疾病預后[6-7]。推測CCL18、CCL21水平可能對慢阻肺合并肺癌有影響，但目前相關研究不多。本研究主要觀察慢阻肺合并肺癌患者CCL18、CCL21與慢阻肺合并肺癌的關系。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析，收集2018年3月-2019年11月我院接受治療的91例慢阻肺合并肺癌患者資料，作為合并組，并收集同期于我院接受治療的97例慢阻肺患者資料，作為對照組。合并組中，男性51例，女性40例；年齡49～67歲，平均年齡(59.31±4.11)歲；慢阻肺病程2～7年，平均慢阻肺病程(5.13±0.96)年。對照組中，男性53例，女性44例；年齡48～69歲，平均年齡(58.99±4.23)歲；慢阻肺病程2～9年，平均慢阻肺病程(4.99±0.74)年。(1)納入標準：① 慢阻肺患者均需符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[8]內相關診斷標準；② 慢阻肺合并肺癌患者經組織病理確診；③ 檔案資料保存完整；④ 慢阻肺合并肺癌患者病理類型均為腺癌；⑤ 惡性腫瘤國際臨床病期分期(TNM)均為Ⅱ～Ⅳ期。(2)排除標準：① 合并重要臟器功能衰竭的患者；② 合并其他惡性腫瘤的患者；③ 合并嚴重傳染性疾病或感染性疾病的患者；④合并免疫系統性疾病的患者。

二、方法

血清趨化因子CCL18、CCL21水平檢測方法：分別于患者入院第二天早晨在其空腹狀態下抽取5 mL外周肘靜脈血，使用TD5A自動脫蓋離心機(長沙英泰儀器有限公司)，以3 000 r/min的速度離心10 min后取血清，經酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

三、統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行數據處理，計量資料均經正態性檢驗，符合正態分布的資料以表示，組間用獨立樣本t檢驗，計數資料用百分比表示，采用卡方檢驗；慢阻肺合并肺癌患者血清趨化因子CCL18、CCL21的相關性采用雙變量Pearson直線相關性分析；血清趨化因子CCL18、CCL21水平對慢阻肺合并肺癌的影響分析采用Logistic回歸分析檢驗，繪制受試者工作曲線(ROC)，檢驗血清趨化因子CCL18、CCL21，預測慢阻肺合并肺癌風險的價值，以曲線下面積(AUC)評價：AUC≤0.5：無診斷價值；0.50.9：診斷價值較高，P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、合并組與對照組血清趨化因子CCL18、CCL21水平比較

合并組血清趨化因子CCL18、CCL21水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 合并組與對照組血清趨化因子CCL18、CCL21水平比較

二、慢阻肺患者血清趨化因子CCL18與CCL21水平相關性分析

采用雙變量Pearson直線相關性分析發現，慢阻肺患者血清趨化因子CCL18與CCL21水平呈正相關(r=0.510，P<0.001)(見圖1)。

圖1 慢阻肺患者血清趨化因子CCL18與CCL21水平相關性的散點圖

三、血清趨化因子CCL18、CCL21對慢阻肺合并肺癌的影響分析

將全部入選者基線資料及血清趨化因子CCL18、CCL21作為協變量，合并肺癌作為因變量(1=合并，0=未合并)，經二元Logistic回歸分析后，納入性別、年齡、慢阻肺病程、血清趨化因子CCL18、CCL21，建立多元回歸模型，結果顯示，初步二元回歸分析并校正各個資料之間相互的影響后，血清趨化因子CCL18、CCL21過表達是慢阻肺合并肺癌的影響因素(OR>1，P<0.05)(見表2)。

表2 血清趨化因子CCL18、CCL21對慢阻肺合并肺癌的影響分析

四、血清趨化因子CCL18、CCL21預測慢阻肺合并肺癌的價值分析

將全部入選者血清趨化因子CCL18、CCL21水平作為檢驗變量，是否合并肺癌作為狀態變量(1=合并，0=未合并)，經ROC曲線(見圖2)分析結果顯示，血清趨化因子CCL18、CCL21水平預測慢阻肺合并肺癌風險的AUC分別為：0.897、0.862，均>0.80，預測價值較理想。各指標對應最佳閾值、特異度、靈敏度及約登指數(見表3)。

圖2 血清趨化因子CCL18、CCL21預測慢阻肺合并肺癌的ROC曲線圖

表3 血清趨化因子CCL18、CCL21預測慢阻肺合并肺癌的價值分析結果

討 論

文獻指出，慢阻肺患者易合并心血管疾病、骨質疏松、肺癌等多種合并癥，其中合并肺癌的發生率約為11.4%[9]。且有報道顯示，慢阻肺與肺癌的多種致病因素及早期臨床表現極為相似，增加誤診、漏診幾率，導致患者錯失最佳治療時機[10]。為提高患者生存率，臨床指出可以早期評估其合并肺癌風險，并給出針對性建議，指導治療方案的擬定。

趨化因子是一類由細胞分泌的小細胞因子或信號蛋白，研究表明，趨化因子能夠誘導臨近反應細胞定向趨化的能力[11]。且有大量相關報道顯示，趨化因子通過免疫反應參與機體的防御機制；同時，趨化因子可顯著促進機體病變部位炎癥細胞聚集，進而促進炎癥反應及疾病的發生、發展[12-13]。CCL18是免疫及炎癥反應發生過程中的關鍵因子之一，文獻指出，腫瘤相關巨噬細胞可分泌大量CCL18，因此，CCL18與腫瘤微環境的改變過程密切相關，且對腫瘤的發生、侵襲及轉移具有促進作用[5]。此外，有研究表明，CCL18能夠提高細胞外基質的粘附能力，進而提高乳腺癌細胞的侵襲能力[14]。CCL21主要分布于機體外周免疫器官及組織，能夠趨化多種免疫細胞，報道顯示，CCL21對淋巴細胞特異性較好[15]。依據大量相關報道顯示，CCL21可與CCR7結合，可促使腫瘤壞死因子、白細胞介素-8等大量炎癥細胞產生，引發多種炎癥反應，甚至加重病變程度[16]。本次研究結果顯示，合并組血清趨化因子CCL18、CCL21水平均高于對照組，初步表明血清趨化因子CCL18、CCL21異常表達可能參與了慢阻肺合并肺癌的發生，該結果也可能提示了血清趨化因子CCL18、CCL21對慢阻肺合并肺癌的預測價值。CCL18可上調細胞外信號，對激酶-1/2具有調節作用，進而促使肺成纖維細胞生產大量膠原蛋白，引發氣道重構[3]。而有報道顯示，氣道重構是慢阻肺的主要病理特征之一，可增加慢阻肺患者氣道阻塞風險，減低患者肺部彈性回縮力，加重氣流受限程度，不利于預后[17]。提示血清CCL18異常表達可能會引發氣道重構，加重慢阻肺病變程度。此外，研究顯示，CCL21通過與CCR7相互作用，促使細胞骨架發生改變，促進腫瘤細胞淋巴結轉移[18]。提示血清CCL21水平可能與慢阻肺患者預后有關。后作Logistic回歸分析結果顯示，血清趨化因子CCL18、CCL21高表達是慢阻肺合并肺癌的影響因素；最后繪制ROC曲線發現，血清趨化因子CCL18、CCL21水平預測慢阻肺合并肺癌風險的AUC分別為：0.897、0.862，均>0.80，預測價值較理想，該結果證實了上述猜測。推測血清趨化因子CCL18、CCL21可能參與了慢阻肺患者肺癌的發生與發展，提示血清趨化因子CCL18、CCL21水平也可用于評估慢阻肺合并肺癌風險。

此外，本研究還對兩個血清指標的水平進行變量間的相關性分析，結果顯示，慢阻肺患者血清趨化因子CCL18與CCL21水平呈正相關，提示慢阻肺患者血清趨化因子CCL18與CCL21可相互影響，可能二者相互影響、相互作用，共同參與了慢阻肺合并肺癌，但目前關于血清趨化因子CCL18與CCL21之間相關性的具體機制仍尚未明確，且相關研究較少，仍需要在未來進一步展開大樣本、長時間的研究加以驗證分析。

綜上所述，血清趨化因子CCL18、CCL21在慢阻肺合并肺癌患者中呈高表達，這種水平過表達情況可能是慢阻肺合并肺癌的影響因素，臨床可通過檢測患者血清趨化因子CCL18、CCL21水平預測其合并肺癌風險，以指導合理治療方案的制定。