血清SAA、HMGB1對小兒重癥肺炎預后的預測價值研究

肖飛 張鵬 王潤智

肺炎為臨床常見病、多發(fā)病，主要是各類病原微生物感染所致終末氣道肺泡、肺間質炎癥[1]。小兒免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)發(fā)育不成熟，抵抗力、免疫力低，易出現(xiàn)病原體感染，引發(fā)肺炎。小兒肺炎中，7%～13%可進展至重癥肺炎，除呼吸系統(tǒng)癥狀外，還可引發(fā)其它系統(tǒng)功能障礙，如消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等，對患兒的生長發(fā)育造成嚴重影響，甚至死亡[2]。促炎及抑炎反應失衡為小兒重癥肺炎發(fā)生關鍵，而準確了解病情、預測預后，在阻斷炎性級聯(lián)反應、緩解癥狀方面有重要意義。既往多采用血清降鈣素原、C反應蛋白等傳統(tǒng)炎癥指標評估預后，但大多患兒年齡小，免疫功能發(fā)育不完善，這些指標檢測易出現(xiàn)較大范圍生理波動，影響評估準確性[3-4]。血清淀粉樣蛋白A(Serum amyloid A protein，SAA)是一種急時相蛋白分子，主要分泌自肝臟，炎癥反應發(fā)生48 h內可快速提升，疾病緩解期迅速下降，是反映早期感染性疾病的敏感性炎癥因子[5]。高遷移率族蛋白B1(High mobility group protein B1，HMGB1)是一種免疫細胞分泌的炎癥介質，其濃度變化與炎癥程度呈正相關，近年來已成為危重醫(yī)學研究一個熱點[6]。HMGB1屬于晚期炎癥因子，通常在病原菌感染后24 h才逐漸分泌增加，高峰持續(xù)時間較長。目前，臨床就小兒重癥肺炎預后預測中血清SAA、HMGB1水平檢測價值研究較少。本研究選取180例重癥肺炎患兒，分析其血清SAA、HMGB1水平檢測在預后預測中的價值，具有一定創(chuàng)新性。

資料與方法

一、對象

回顧性分析2017年6月～2020年2月本院180例重癥肺炎患兒的臨床資料，作為研究組。180例患兒中，男118例，女62例；年齡3～12歲，平均(6.28±1.07)歲；病程1～6 d，平均(3.25±0.75)d。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準。

納入標準：(1)符合《諸福棠實用兒科學(第8版)》[7]中小兒重癥肺炎診斷標準：① 一般情況不良，食欲不振或脫水；② 存在意識障礙；③ 呼吸頻率加快，>50次/min；④ 存在呻吟、發(fā)紺、鼻翼煽動或三凹征；⑤ 脈搏血氧飽和度≤0.92；⑥存在胸腔積液或胸外并發(fā)癥；(2)年齡3～12歲，男女不限；(3)入住兒童重癥監(jiān)護病房(Pediatric intensive care unit，PICU)時間≥24 h；(4)臨床資料完整，可完成隨訪研究。排除標準：(1)合并先天性疾病，如先天性心臟病等；(2)患有支氣管異物、結核感染等疾病；(3)存在血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病；(4)患有惡性腫瘤、重要臟器嚴重功能障礙；(5)入院前已接受激素、免疫制劑等藥物治療；(6)患有嚴重精神疾病。

二、方法

1 血清SAA、HMGB1水平檢測 180例患兒分別在入PICU后24 h，抽取3 mL清晨空腹靜脈血，避光室溫下靜置15 min。3 000 r/min離心，離心半徑8 cm，共5 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱(海爾公司)內凍存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清SAA、HMGB1水平，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，實驗操作在標準實驗條件下進行。

2 治療方法 180例患兒入院確診后均給予經驗性抗感染(病原學結果明確后，按照藥敏結果調整)、營養(yǎng)支持、止咳、祛痰、擴張支氣管、糾正水電解質及酸堿失衡治療，必要時給予機械通氣等綜合治療。

3 臨床資料收集及分組 收集180例患兒一般資料，除入組時年齡、性別、病程外，還包括入PICU后24 h心率(上海尚尤實業(yè)有限公司心率測試儀檢測)、呼吸頻率(德國耶格公司肺功能儀檢測)、體溫(上海華辰醫(yī)用儀表有限公司電子體溫計測量)、血漿白細胞計數(shù)(希森美康XN9000全自動血細胞分析儀檢測)等。180例患兒按照入組6個月時臨床預后結局，分為預后良好組(n=132)、預后不良組(n=48)。其中，預后良好定義：痊愈出院，至研究截至時仍無病存活，且無遺留后遺癥。預后不良定義：研究期間因病死亡，或研究期間存活但遺留后遺癥而影響生活質量，其中后遺癥包括肺不張、肺膿腫形成、氣道重塑等[8]。

三、觀察指標

觀察預后良好組與預后不良組患兒一般資料(年齡、性別、病程、心率、呼吸頻率、體溫、白細胞計數(shù))及血清SAA、HMGB1水平，評估血清SAA、HMGB1水平對小兒重癥肺炎預后的預測價值。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、兩組一般資料及血清SAA、HMGB1水平比較

預后良好組與預后不良組性別、年齡、病程、心率、呼吸頻率、體溫、白細胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；預后良好組血清SAA、HMGB1水平低于預后不良組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組一般資料及血清SAA、HMGB1水平的對比

二、 影響小兒重癥肺炎預后的多因素分析

以表1中有統(tǒng)計學意義的指標為自變量(血清SAA、HMGB1水平)，以小兒重癥肺炎預后為因變量(賦值：預后良好=1，預后不良=2)，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，血清SAA、HMGB1水平為小兒重癥肺炎預后獨立危險因素(P<0.05)(見表2)。

表2 小兒重癥肺炎預后危險因素的多因素Logistic回歸分析

三、血清SAA、HMGB1水平及兩者聯(lián)合對小兒重癥肺炎預后的預測價值

ROC曲線顯示，血清SAA、HMGB1水平及兩者聯(lián)合檢測診斷小兒重癥肺炎預后的AUC分別為0.803、0.812、0.923；血清SAA、HMGB1水平聯(lián)合檢測對小兒重癥肺炎預后的診斷靈敏度、準確度均高于各項單獨檢測(見表3、圖1)。

表3 血清SAA、HMGB1水平及兩者聯(lián)合診斷預后的ROC曲線參數(shù)

圖1 血清SAA、HMGB1水平及兩者聯(lián)合對小兒重癥肺炎預后診斷價值ROC曲線

討 論

目前，小兒肺炎已發(fā)展成為國內兒科門診就診第一位原因，患病率較高[9]。小兒胸腔小，胸廓活動范圍受限，加上呼吸中樞調節(jié)呼吸頻率作用不完善、免疫功能發(fā)育不健全等，易感染病原菌，出現(xiàn)重癥肺炎的風險較高[10]。小兒重癥肺炎可導致機體缺氧，易并發(fā)心力衰竭、膿毒血癥等疾病，近年來盡管預后水平有一定改善，但病死率仍較高[11-12]。究其原因，除病原菌感染外，機體炎癥反應致多種細胞炎性因子過度分泌，也發(fā)揮重要作用。而如何盡早判斷病情、預測預后，是改善患兒救治效果的關鍵。既往臨床多采用白細胞計數(shù)、C反應蛋白等傳統(tǒng)炎癥指標評估病情及預后，但預測預后的靈敏度、特異度不高[13]；細菌學培養(yǎng)雖具有較高準確度，但也存在耗時長、操作難度大等缺點，在預后預測上有一定局限性。因此，臨床采取積極措施，探尋敏感指標，以準確有效預測小兒重癥肺炎預后，指導臨床診療，促進康復，具有重要意義。

SAA是一種急性期反應蛋白，屬于較新穎的炎癥反應指標，在炎癥反應中反應較快。較多炎性細胞因子均可促進肝臟分泌SAA，促使4～5 h內血清濃度快速提升1 000倍，半衰期僅50 min，故機體炎癥得到控制后可快速下降，這些特點使得SAA具有較高檢測靈敏度。研究也發(fā)現(xiàn)，機體感染初期，血清SAA升高幅度較C反應蛋白、降鈣素原高，更為靈敏[14]。還有研究提出血清SAA檢測在較多心血管疾病預后判斷中有積極作用，如冠心病[15]、心力衰竭[16]等，且利于評估腫瘤侵襲、轉移[17]。張慧等[18]還證實支原體肺炎患兒中，血清SAA水平與預后呈負相關(r=-0.613，P<0.001)。但臨床就小兒重癥肺炎中血清SAA水平檢測對預后預測價值研究及報道較為少見。本研究中，預后良好組與預后不良組患兒在年齡、性別、病程、心率、呼吸頻率、體溫、白細胞計數(shù)上差異不顯著；但與預后良好組相比，預后不良組血清SAA水平升高更明顯，這說明在感染早期患兒血清SAA水平便有不同程度升高，且在不同預后患兒中差異顯著，提示血清SAA水平檢測可作為判斷患兒預后的輔助指標之一應用于臨床。此外，多因素Logistic回歸分析顯示，血清SAA水平為小兒重癥肺炎預后獨立危險因素；ROC曲線也顯示，血清SAA水平預測小兒重癥肺炎預后的價值較高，AUC為0.803，最佳截斷值115.52 mg/L時，特異度、靈敏度、準確度分別為71.11%、80.00%、76.67%，這些結果均說明血清SAA水平檢測對小兒重癥肺炎預后有一定的預測價值。

HMGB1是一種免疫細胞活化后分泌的炎癥介質，在機體組織損傷、炎癥反應擴大中發(fā)揮重要作用，可與其它炎性介質互相作用，且可損傷血管內皮細胞功能，影響凝血、纖溶系統(tǒng)功能[19]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，肺炎小鼠存在HMGB1高表達，且與死亡率密切相關[20]。還有研究發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1水平在肺纖維化、急性肺損傷等疾病中也出現(xiàn)異常升高[21]。目前，HMGB1為急危重癥一個研究熱點，但尚未發(fā)現(xiàn)HMGB1與其他炎癥反應指標(如SAA)在小兒重癥肺炎預后預測的靈敏度、特異度等方面比較研究。本研究發(fā)現(xiàn)，預后良好組血清HMGB1水平較預后不良組低，這說明血清HMGB1水平檢測可能在小兒重癥肺炎預后評估中有一定價值。多因素Logistic回歸分析顯示血清HMGB1水平為預后獨立危險因素；ROC曲線也顯示，血清HMGB1水平診斷預后的價值較高，AUC值為0.812，最佳截斷值130.55 ng/mL時，特異度、靈敏度、準確度分別為87.78%、80.00%、84.44%，這提示血清HMGB1水平預測在預測小兒重癥肺炎預后上有臨床意義。另外，考慮到小兒重癥肺炎感染病原體種類較多，免疫應答激活后，免疫反應下降，增加炎性反應程度判斷難度，單一指標對預后預測效果有限。故本研究還分析了血清SAA、HMGB1水平聯(lián)合檢測時對小兒重癥肺炎預后的診斷效能，ROC曲線顯示，兩者聯(lián)合時AUV為0.923，靈敏度、準確度均高于各項單獨檢測，特異度下降不顯著，在80%以上。這些結果說明，血清SAA、HMGB1水平檢測在小兒重癥肺炎預后預測中發(fā)揮重要作用，且聯(lián)合檢測時價值更高，原因可能是兩種指標聯(lián)合檢測可實現(xiàn)優(yōu)劣互補，同時進行炎癥早期、晚期評估，以便觀察病情變化，提升對患兒預后的預測價值。

綜上所述，小兒重癥肺炎血清SAA、HMGB1水平檢測利于預測預后，聯(lián)合應用時價值更顯著。本研究不足之處在于所選樣本量較少，研究結果仍有待進行大樣本前瞻性、多中心研究。