內科胸腔鏡對淋巴瘤的診斷價值及預后分析

張文宇 黃永康 黃建安

淋巴瘤是中國成年人及兒童死亡的主要原因之一，在其發生發展的過程，幾乎所有器官系統都可能受到影響，包括中樞神經系統、頭頸、胸部、腹部、性腺和骨骼等，其中胸部體征的出現往往是最早也是最常見的[1]，它通常表現為胸腔積液、縱隔淋巴結腫大、肺腫塊等[2]。而在累及胸膜的淋巴瘤中，最常見的主要為彌漫性大B細胞淋巴瘤，其次是濾泡性淋巴瘤，發病率分別為60%和20%[3, 4]，雖然肺臟作為最常受淋巴瘤累及的器官，但以呼吸系統癥狀為首診的病人卻較為罕見[5]，常因骨轉移或血液系統受累就診，且此類患者的臨床癥狀多不典型，MPE的實驗室化驗，多難以明確診斷，在臨床的診治過程中易出現漏診誤診的情況[5, 6]。

資料與方法

收集2015年5月～2020年7月在蘇州大學附屬第一醫院呼吸與危重癥學科行MT手術的262例不明原因的胸腔積液患者，記錄其詳細的病史、臨床表現、實驗室檢查結果及影像學資料。在MT手術之前，所有患者都接受了最初的診斷檢查，包括胸部計算機斷層掃描、胸腔穿刺等，但胸腔積液的病因仍未明確。在本研究中，我們回顧了7例由淋巴瘤引起的MPE患者。相關數據均以平均標準差(SD)或數字與百分比的方式表示，資料分析采用描述性統計方法。根據不同的因素對患者進行分層，包括年齡、性別、吸煙史、MT表現、分期、治療與否、胸膜積液性質和CT影像等，并評估了MT表現(包括胸膜結節、胸膜充血、胸膜粘連、胸膜斑塊等)、年齡、性別、吸煙史、組織學類型、分期、MPE性質和CT影像表現(包括液氣胸、肺不張、縱隔淋巴結腫大等)等與患者預后的關系。使用卡方檢驗估計可能的預后變量和生存率之間的關系，P值<0.05則結論有統計學意義。該研究方案經蘇州大學附屬第一醫院倫理審查委員會批準。

結 果

一、一般情況

在2005年7月至2014年6月期間，共有7例MPE患者病理診斷為NHL，其中6例經初步胸膜活檢病理及免疫組化分析后明確診斷為NHL，1例在進行初次胸腔鏡檢查后不能得到正確的診斷，胸膜活檢僅給出非特異性胸膜炎的結果，但隨訪2月后經皮肺穿刺活檢診斷為NHL?；颊呔鶠槟行裕挲g30～82歲(54.7±20.3歲)，病程1～25月(8.6±8.8月)。右側胸腔積液4例(57.1%)、雙側胸腔積液2例(28.6%)，左側胸腔積液1例(14.3%)；所有患者均因呼吸系統癥狀來院就診，包括咳嗽咳痰(n=5，71.4%)、胸悶(n=3，42.9%)、活動后喘息氣急(n=3，42.9%)，另有3例患者伴有胸痛(42.9%)，2例患者病程中存在發熱(28.6%)。每個病例最初都被診斷為轉移癌或炎癥性疾病。具體一般情況(見表1)。

表1 7例患者一般情況

二、影像學特征

7個患者均存在胸腔積液及肺部結節，其他肺部病變包括肺浸潤性病變6例，肺不張5例，液氣胸5例，縱隔淋巴結腫大4例，胸膜增厚3例，肺部條索狀影2例，縱隔包裹性積液1例。典型肺部影像學改變(見圖1)。

圖1 典型肺部影像學改變

三、胸腔積液特征

7例患者在MT手術前均經胸腔穿刺術，引流出的胸水，其中4例為黃色(57.1%)，2例為血色(28.6%)，1例為橘紅色(14.3%)。根據Light的標準，7例患者胸腔積液均為滲出性，總蛋白為42.01±8.84 g/L，乳酸脫氨酶為846.67±1290.56 U/L，腺苷脫氨酶為17.79±11.18 U/L。有核細胞計數為5 313.86±7 380.54×106/L，淋巴細胞比例為71%±34%。所有病人的胸水細菌培養陰性，1例胸膜積液中發現惡性細胞，但無法確定其來源和類型，具體MPE特征(見表2)。

表2 7例患者MPE胸腔積液特征

四、胸腔鏡下表現

在被研究的7名患者中，在每個患者的胸膜腔內或胸膜表面都可以觀察到一種或多種異常，其中胸膜結節5例(71.4%)，斑塊樣病變5例(71.4%)，胸膜粘連4例(57.1)，胸膜增厚2例(28.6%)，散在出血點1例(14.3%)，充血1例(14.3%)。具體表現(見表3)。典型胸腔鏡下特征(見圖2)。

表3 7例患者MT特征

圖2 典型胸腔鏡下表現

五、病理及免疫組化結果

7例患者胸膜活檢標本的組織病理學及免疫組化結果顯示均為NHL，其中4例為彌漫大B細胞淋巴瘤(57.1%)、2例為結外黏膜相關淋巴組織邊緣區淋巴瘤(28.6%)、1例為NK/T細胞淋巴瘤(外周T型)(14.3%)，圖3為比例最多的彌漫性大B淋巴瘤患者的典型組織病理學變化，主要病理表現為：1) MPE中大小中等，核質比高，染色質分散較好，核仁相對突出的腫瘤細胞；2) 非典型淋巴細胞浸潤于纖維組織。相應免疫組化結果為：LCA(+)，CD20(+)，CD79a(+)，CD10(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(散在弱+)，MUM1(-)，C-myc(90%+)，Ki-67(約80%+)，CK(-)，CD2(-)，CD3(-)，CD138(-)，TDT(-)，Cyclin D1(-)，CD23(-)，CD5(-)，EBER(-)。

圖3 典型彌漫性大B淋巴瘤患者的組織病理學變化

六、治療及預后

對本研究中7例病人進行了隨訪，直到他們死亡。7例患者中位生存時間為9.8個月(95%CI0.00～13.70)，總生存時間1～25月(8.6±8.8月)。7例患者中有4例接受了治療，包括化療及放療，其他3例患者未接受任何抗腫瘤治療。

(表4)顯示了可能影響總生存率的變量的單變量分析，不良預后因素包括MT下的胸膜粘連和胸膜斑塊改變、MPE中低總蛋白水平、CT表現液氣胸征象、有吸煙史、未治療。其他可能影響預后的不良因素如CT表現縱隔淋巴結腫大(見表4)。

表4 預后因素分析

結論和討論

在本研究中，7例患者均因呼吸系統癥狀(如咳嗽咳痰胸悶等)就診，最終經胸腔鏡活檢行病理檢查確診為NHL。其肺部CT主要表現為胸腔積液7例，肺不張5例，液氣胸5例，肺浸潤性病變6例，縱隔淋巴結腫大4例。其他影像學表現包括縱隔包裹性積液1例，肺部條索狀影2例，胸膜增厚3例，這與文獻報道淋巴瘤CT影像學特征包括局限性肺泡渾濁、浸潤性彌漫性渾濁、肺不張和胸腔積液、部分患者有黏膜炎性改變相一致[7]。淋巴瘤患者胸部CT表現不具有特異性，診斷價值不高，但可指導后續活檢，提高診斷率[8, 9]。

惡性胸腔積液在淋巴瘤病人中發生率高達20%～30%，胸腔積液可表現為雙側，或者是單側[4][10]。NHL患者的胸腔積液多由于淋巴瘤直接浸潤胸膜而產生[11]，而HL患者的胸腔積液產生則多為胸導管的梗阻和淋巴引流機制的受損所致[12]。有報道稱合并有MPE的淋巴瘤患者的中位生存期明顯較短，提示MPE的出現是淋巴瘤的危險因素，同時，它也是化療后，疾病復發和生存率下降的預測因子[7, 12, 13]。

以往研究提示淋巴瘤患者MPE的ADA以及LDH水平明顯上升，偶可在MPE中找到惡性細胞[14, 15]，在本研究中7例患者胸腔積液均為滲出液，且 6 例患者胸水癌胚抗原( CEA) 值均在正常參考值范圍內，3例患者乳酸脫氫酶(LDH)高于正常參考值范圍，但可能由于患者胸腔積液中淋巴瘤細胞計數較低、形態特性與反應性增生的淋巴細胞相近[4, 11]，本研究中僅有1例患者胸水細胞學檢查發現腫瘤細胞，所以單從MPE的性狀、化驗指標及細胞學檢查方面來診斷疾病仍有一定的困難。

胸腔鏡胸膜活檢以其全面觀察、準確獲取組織標本、病灶微創、并發癥率低的優勢成為診斷惡性胸腔積液的一種有價值和安全的手段[8]。多個臨床研究證實MT在診斷惡性胸膜間皮瘤、復雜性胸腔膿腫、胸膜結核等方面均有不同的表現[8, 16-18]。而在本研究中，7例淋巴瘤患者均因肺部癥狀而就診，對MPE的化驗及細胞學檢查未有明確的診斷，最終6例在胸腔鏡下行胸膜活檢從而病理確診，證明MT對非霍奇金淋巴瘤的診斷效率為85.7%，這些患者胸腔鏡下的表現分別為：胸膜結節5例，充血1例，斑塊樣病變5例，胸膜增厚2例，胸膜粘連4例，散在出血點1例。從上述鏡下表現我們可以發現淋巴瘤胸腔積液病人MT鏡下表現以胸膜結節、胸膜斑塊以及胸膜黏連為主，雖缺乏特異性但在臨床MT鏡下發現類似改變時仍應考慮患者淋巴瘤可能。

同時，我們在這個回顧性隊列研究中分析了這7例在MT后診斷為淋巴瘤的患者的生存期，并對可能影響患者總生存率的變量進行了分析。結果發現7例患者中位生存期為9.8個月(95%置信區間：0.00-13.70)，總生存時間1～25個月。MT下觀察到的胸膜粘連和胸膜斑塊可能是淋巴瘤患者的不良預后因素，而MT下其他改變征象，如胸膜結節、胸膜充血和胸膜增厚，則與淋巴瘤的預后無關。這一預后因素的研究結果在之前的研究中均未曾提及，考慮到較其他累及胸膜疾病而言，胸膜粘連和胸膜斑塊這兩種MT鏡下改變有一定的特異性，這一結論的得出也是合乎情理的。此外，我們還發現MPE中的低總蛋白水平、CT表現液氣胸征象、有吸煙史、未經治療等，均可能是NHL的重要不良預后因素。

綜上所述，淋巴瘤在發生發展的過程中多浸潤患者肺部，導致一系列肺部體征的出現，其中以MPE最為典型。在本例研究中，7例患者均以肺部體征就診，CT均表現出單側或雙側的胸腔積液，并接受胸腔鏡下胸膜活檢后6例病理診斷為NHL。雖患者MT鏡下表現缺少一定的特異性但最終均病理明確了診斷，診斷陽性率高達85.7%，證明MT對淋巴瘤誘導的MPE具有較高的診斷價值，是安全的臨床確診手段。同時，在MT下胸膜粘連和胸膜斑塊、MPE中低總蛋白水平、CT表現液氣胸征象、有吸煙史、未治療等，均可能是MPM的不良預后因素。本研究也存在一定的局限性:1) 非前瞻性研究，所有數據都是收集和回顧性分析；2) 樣本量小，僅納入7例伴有MPE的NHL患者，存在一定的假陽性結果可能；3) 沒有其他對照組如良性胸膜疾病、肺癌的數據，無法計算MT診斷淋巴瘤誘導的MPE的敏感性和特異性。未來需要更多的前瞻性研究和更大的受試者隊列來驗證目前的結論。