阻塞性睡眠呼吸暫停與惡性腫瘤的相關(guān)性*

馬炳亞 李夢(mèng)真 王玥慧 林事成 莊垚雪 李泉旺

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京 100078)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種睡眠時(shí)上氣道塌陷阻塞引起的呼吸障礙性疾病，常伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等。OSA是最常見的導(dǎo)致睡眠相關(guān)的呼吸紊亂的疾病，常見于老年人、男性和肥胖人群[1]。在世界范圍內(nèi)，有9.3億人患有OSA，其中有4.2億患者表現(xiàn)為中度至重度[2]。我國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查也表明，20歲以上成人OSA的患病率為5.1%[3]，60歲以上老年人的OSA患病率更是高達(dá)32.5%[4]。慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)是OSA的主要病理表現(xiàn)。近年來，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究開始關(guān)注OSA與惡性腫瘤的相關(guān)性。Kang等[5]發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)腫瘤的小鼠在間歇性低氧的環(huán)境下，相較正常室內(nèi)空氣的小鼠，腫瘤體積及數(shù)目均增加。Deniau等[6]發(fā)現(xiàn)CIH環(huán)境下的小鼠，相較于暴露在常氧環(huán)境下的小鼠，上皮細(xì)胞增值增加，有助于腫瘤的發(fā)展。在臨床研究方面，Jara等[7]發(fā)現(xiàn)在美國(guó)退伍軍人隊(duì)列中，先前存在OSA與隨后的癌癥發(fā)生密切相關(guān)，同時(shí)排除了年齡、吸煙、飲酒、肥胖等已知惡性腫瘤危險(xiǎn)因素的影響。而Kendzerska等[8]卻認(rèn)為OSA的嚴(yán)重程度與惡性腫瘤的發(fā)生無關(guān)。同時(shí)，多篇系統(tǒng)綜述也得出了不一致的結(jié)論。因此，本文通過檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，在前期系統(tǒng)綜述的基礎(chǔ)上，納入近年新發(fā)表的多項(xiàng)大樣本臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和meta分析，以定量分析和探究OSA是否與惡性腫瘤的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，為OSA及惡性腫瘤的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由2名研究者分別對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed、EMbase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間限定為數(shù)據(jù)庫(kù)成立至2020年6月17日，語言不限。中文檢索詞包括：睡眠呼吸暫停、間歇低氧、瘤、癌等。英文檢索詞包括：apnea、obstructive、sleep apnea syndromes、sleep disordered breathing、hypoventilation、intermittent hypoxia及cancer、neoplasms、carcinoma、tumor、malignancy等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①暴露組或病例組為明確診斷OSA患者。②非暴露組或?qū)φ战M為未患OSA的人群。③結(jié)局指標(biāo)為新發(fā)惡性腫瘤。④研究設(shè)計(jì)類型為隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究。⑤原文直接提供或可根據(jù)原文數(shù)據(jù)計(jì)算出比值比(odds ratio，OR)、相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)或風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、摘要、病例報(bào)告、通訊。②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。③基線未排除已有惡性腫瘤患者的研究。④數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。同時(shí)，對(duì)使用相同研究人群數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，本研究?jī)H納入最新、相關(guān)或最全面的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究由兩名研究者獨(dú)立按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取相關(guān)信息，并按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表 (The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對(duì)文獻(xiàn)逐條進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[12]。≥6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，<6分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。提取的信息主要包括：第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、國(guó)家或地區(qū)、研究設(shè)計(jì)類型、研究對(duì)象特征、樣本量、隨訪時(shí)間、新發(fā)惡性腫瘤數(shù)量、惡性腫瘤類型、調(diào)整各種混雜因素后的HR值(如有)、控制的混雜因素(如有)等。另外，部分文獻(xiàn)根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(Apnea-hypopnea Index，AHI)或呼吸紊亂指數(shù)(Respiratory Disorder Index，RDI)對(duì)OSA的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：正常(AHI或RDI <5次·小時(shí)-1)，輕度OSA(AHI或RDI 5～14.9次·小時(shí)-1)，中度OSA(AHI或RDI 15～29.9次·小時(shí)-1)和重度OSA(AHI或RDI≥30次·小時(shí)-1)。對(duì)此類文獻(xiàn)，在提取上述信息的基礎(chǔ)上，同時(shí)提取不同程度OSA對(duì)應(yīng)的調(diào)整后HR值。如雙方意見不一致且經(jīng)過討論不能解決，將與第三方共同討論，得出明確的結(jié)論。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 15.0軟件進(jìn)行meta分析，計(jì)算二分類變量的RR或OR 值及95%CI，并對(duì)部分文獻(xiàn)提供的調(diào)整后HR值及95%CI，先對(duì)其進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化，再合并分析。異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)估，I2≤30%則采用固定效應(yīng)模型，I2>30%采用隨機(jī)效應(yīng)模型。此外，按照不同地區(qū)人群進(jìn)行亞組分析探討異質(zhì)性的來源，并對(duì)提供輕、中、重度OSA調(diào)整后HR值的文獻(xiàn)合并分析。運(yùn)用Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)和Egger回歸定量檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，如P>0.05則表示不存在明顯的發(fā)表偏倚。同時(shí)，通過逐項(xiàng)剔除納入研究并計(jì)算剩余文獻(xiàn)合并值的方法進(jìn)行敏感性分析。Meta分析中P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本研究共納入10篇文獻(xiàn)，均為隊(duì)列研究，發(fā)表年限為2013～2020年，共納入病例1 789 966例。研究人群來自臺(tái)灣、韓國(guó)、美國(guó)、澳大利亞、加拿大、以色列、西班牙等國(guó)家或地區(qū)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分均≥6分，為高質(zhì)量文獻(xiàn)，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

2.2 OSA與惡性腫瘤相關(guān)性分析

2.2.1 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤發(fā)生率的比較 對(duì)提供OSA組與非OSA組惡性腫瘤發(fā)病率的9篇研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，OSA患者惡性腫瘤發(fā)生率較非OSA患者高52%(OR=1.52，95%CI：1.13～2.06，P=0.006)，見圖1。

圖1 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤發(fā)生率的比較Figure 1 Comparison of the incidence of malignant tumors between OSA patients and non-OSA patients

2.2.2 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的比較 對(duì)提供OSA組與非OSA組惡性腫瘤調(diào)整后HR值的6篇研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，在排除性別、年齡、肥胖等混雜因素的影響后，OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)是非OSA患者的1.65倍(HR=1.65，95%CI：1.24～2.20，P=0.001)，見圖2。I2=88.3%，異質(zhì)性較大，故采用亞組分析探討異質(zhì)性來源。

圖2 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的比較Figure 2 Comparison of malignant tumor risk between OSA patients and non-OSA patients

2.2.3 不同地區(qū)OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的比較 依據(jù)研究人群所在地區(qū)不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在亞洲人群中，OSA患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高(HR=1.50，95%CI：1.15～1.96，P=0.003)；在歐美人群中，也可得出相似的結(jié)果(HR=1.97，95%CI：1.94～2.00，P<0.001)，見圖3。

圖3 不同地區(qū)OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的比較Figure 3 Comparison of malignant tumor risk between OSA patients and non-OSA patients in different regions

2.2.4 不同程度OSA患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)提供輕、中、重度OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后HR的4篇研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，雖然OSA患者的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)隨著其嚴(yán)重程度的增加而增加，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，如圖4。

圖4 不同程度OSA患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)Figure 4 The risk of malignant tumors in patients with different degrees of OSA

2.3 發(fā)表偏移 采用Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)檢測(cè)Z值為0.00(P=1.000)；Egger線性回歸法檢測(cè)，t值為-1.21(P=0.294)，顯示無明顯發(fā)表偏倚。

2.4 敏感性分析 逐項(xiàng)剔除納入研究的各項(xiàng)文獻(xiàn)并計(jì)算剩余文獻(xiàn)的合并值，觀察OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的差異。結(jié)果顯示2篇文獻(xiàn)對(duì)研究結(jié)果存在較大影響。其中，Choi等[18]是6項(xiàng)研究中唯一使用傾向性得分匹配法(Propensity Score Matching，PSM)控制混雜因素的研究，而Jara等[7]的樣本量及男性受試者比例與其他研究相比顯著較大，這可能為2篇文獻(xiàn)異質(zhì)性產(chǎn)生的主要原因。但整體來說，研究結(jié)果基本穩(wěn)定。見圖5。

圖5 敏感性分析結(jié)果Figure 5 Sensitivity analysis results

3 討論

近年來，越來越多研究者關(guān)注阻塞性睡眠呼吸暫停與惡性腫瘤的相關(guān)性。但各項(xiàng)研究由于研究人員、研究方法的不同，尚未得出一致的結(jié)論。近十年來發(fā)表多篇的meta分析，也由于納入排除標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)計(jì)方法的不同，得出了不同的結(jié)論。其中，孫瑤等[9]在2019年發(fā)表的meta分析顯示，OSA患者的惡性腫瘤發(fā)生率相較非OSA患者明顯增高，該結(jié)論在亞洲人群和睡眠監(jiān)測(cè)確診患者中尤為顯著。但其采用未控制混雜因素的OR值為效應(yīng)量，無法確定OSA是否為惡性腫瘤發(fā)生的獨(dú)立預(yù)后因素。而本研究納入了最新發(fā)表的多篇大樣本隊(duì)列研究，并合并調(diào)整了性別、年齡、體重指數(shù)等常見混雜因素[21]后的HR值，發(fā)現(xiàn)OSA不僅與惡性腫瘤的發(fā)生有顯著的相關(guān)性，更可能是獨(dú)立的致癌因素。

OSA導(dǎo)致的呼吸通氣不足、低氧環(huán)境是其促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制[22-23]。低氧環(huán)境可以刺激缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors，HIF)的生成[24]，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子增加[25]，從而誘導(dǎo)異常血管的生成，為腫瘤提供生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；缺氧細(xì)胞可通過再氧化逐步補(bǔ)充在低氧環(huán)境下過多消耗的ATP，而分子氧水平的增加則會(huì)導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的增加，從而進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞的氧化應(yīng)激[26]；此外，低氧環(huán)境還能通過促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的(cancer stem cells，CSC)增生與分化[27]、免疫抑制[28]等作用促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

本研究和Zhang等[10]的研究結(jié)果一致，未觀察到不同程度OSA與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的顯著相關(guān)性。筆者發(fā)現(xiàn)，主要影響結(jié)果的幾項(xiàng)陰性結(jié)果研究均采用了睡眠監(jiān)測(cè)診斷，并根據(jù)AHI水平進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)。我國(guó)2018版《成人阻塞性睡眠呼吸暫停基層診療指南》指出：OSA的程度分級(jí)應(yīng)當(dāng)充分考慮臨床癥狀、合并癥情況、AHI及夜間血氧飽和度(Saturation of Pulse Oxygen，SpO2)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，其中以AHI作為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)，夜間最低SpO2作為參考[29]。然而，Kendzerska等[8]及Campos-Rodriguez等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，夜間血氧飽和度低于 90%的百分比(percent of nighttime spent with oxygen saturation<90%，TSat90)相較OSA診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”AHI，與惡性腫瘤的發(fā)生有更密切的關(guān)系。采用AHI而不是TSat90作為劃分標(biāo)準(zhǔn)可能是本研究未觀察到上述顯著相關(guān)性的主要原因，夜間睡眠低氧程度可能對(duì)OSA與惡性腫瘤的相關(guān)性有更大的影響。

同時(shí)，本研究尚存在一定局限性：①不同患者對(duì)持續(xù)正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP)或其他OSA治療手段的依從程度不同，這一定程度導(dǎo)致了不同研究的異質(zhì)性。②本研究納入文獻(xiàn)的數(shù)量有限，無法根據(jù)不同類型的惡性腫瘤發(fā)生率進(jìn)行有針對(duì)性的分析討論。因此，本研究的適用范圍仍有待更多大樣本、多中心、試驗(yàn)設(shè)計(jì)完善的研究的支持和驗(yàn)證。

4 結(jié)論

OSA不僅與惡性腫瘤的發(fā)生有顯著的相關(guān)性，更可能是獨(dú)立的致癌因素，但結(jié)論的適用范圍仍有待更多大樣本研究的支持。