阻塞性睡眠呼吸暫停與惡性腫瘤的相關性*

馬炳亞 李夢真 王玥慧 林事成 莊垚雪 李泉旺

(1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院腫瘤科，北京 100078)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種睡眠時上氣道塌陷阻塞引起的呼吸障礙性疾病，常伴有打鼾、睡眠結構紊亂等。OSA是最常見的導致睡眠相關的呼吸紊亂的疾病，常見于老年人、男性和肥胖人群[1]。在世界范圍內，有9.3億人患有OSA，其中有4.2億患者表現為中度至重度[2]。我國的流行病學調查也表明，20歲以上成人OSA的患病率為5.1%[3]，60歲以上老年人的OSA患病率更是高達32.5%[4]。慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)是OSA的主要病理表現。近年來，多項動物實驗及臨床研究開始關注OSA與惡性腫瘤的相關性。Kang等[5]發現誘導腫瘤的小鼠在間歇性低氧的環境下，相較正常室內空氣的小鼠，腫瘤體積及數目均增加。Deniau等[6]發現CIH環境下的小鼠，相較于暴露在常氧環境下的小鼠，上皮細胞增值增加，有助于腫瘤的發展。在臨床研究方面，Jara等[7]發現在美國退伍軍人隊列中，先前存在OSA與隨后的癌癥發生密切相關，同時排除了年齡、吸煙、飲酒、肥胖等已知惡性腫瘤危險因素的影響。而Kendzerska等[8]卻認為OSA的嚴重程度與惡性腫瘤的發生無關。同時，多篇系統綜述也得出了不一致的結論。因此，本文通過檢索數據庫，在前期系統綜述的基礎上，納入近年新發表的多項大樣本臨床研究進行系統綜述和meta分析，以定量分析和探究OSA是否與惡性腫瘤的發生獨立相關，為OSA及惡性腫瘤的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由2名研究者分別對中國知網、萬方、維普、Pubmed、EMbase、Cochrane Library等數據庫進行檢索。檢索時間限定為數據庫成立至2020年6月17日，語言不限。中文檢索詞包括：睡眠呼吸暫停、間歇低氧、瘤、癌等。英文檢索詞包括：apnea、obstructive、sleep apnea syndromes、sleep disordered breathing、hypoventilation、intermittent hypoxia及cancer、neoplasms、carcinoma、tumor、malignancy等。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①暴露組或病例組為明確診斷OSA患者。②非暴露組或對照組為未患OSA的人群。③結局指標為新發惡性腫瘤。④研究設計類型為隊列研究或病例對照研究。⑤原文直接提供或可根據原文數據計算出比值比(odds ratio，OR)、相對危險度(relative risk，RR)或風險比(hazard ratio，HR)。排除標準：①綜述、摘要、病例報告、通訊。②動物實驗研究。③基線未排除已有惡性腫瘤患者的研究。④數據不完整的文獻。同時，對使用相同研究人群數據的文獻，本研究僅納入最新、相關或最全面的文獻。

1.3 資料提取和質量評價 本研究由兩名研究者獨立按照納入、排除標準篩選文獻并提取相關信息，并按照紐卡斯爾-渥太華量表 (The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對文獻逐條進行質量評價[12]?！?分為高質量文獻，<6分為低質量文獻。提取的信息主要包括：第一作者、文獻發表時間、國家或地區、研究設計類型、研究對象特征、樣本量、隨訪時間、新發惡性腫瘤數量、惡性腫瘤類型、調整各種混雜因素后的HR值(如有)、控制的混雜因素(如有)等。另外，部分文獻根據呼吸暫停低通氣指數(Apnea-hypopnea Index，AHI)或呼吸紊亂指數(Respiratory Disorder Index，RDI)對OSA的嚴重程度進行分級：正常(AHI或RDI <5次·小時-1)，輕度OSA(AHI或RDI 5～14.9次·小時-1)，中度OSA(AHI或RDI 15～29.9次·小時-1)和重度OSA(AHI或RDI≥30次·小時-1)。對此類文獻，在提取上述信息的基礎上，同時提取不同程度OSA對應的調整后HR值。如雙方意見不一致且經過討論不能解決，將與第三方共同討論，得出明確的結論。

1.4 統計學分析 采用Stata 15.0軟件進行meta分析，計算二分類變量的RR或OR 值及95%CI，并對部分文獻提供的調整后HR值及95%CI，先對其進行對數轉化，再合并分析。異質性采用Q檢驗和I2統計量進行評估，I2≤30%則采用固定效應模型，I2>30%采用隨機效應模型。此外，按照不同地區人群進行亞組分析探討異質性的來源，并對提供輕、中、重度OSA調整后HR值的文獻合并分析。運用Begg秩相關檢驗和Egger回歸定量檢驗發表偏倚，如P>0.05則表示不存在明顯的發表偏倚。同時，通過逐項剔除納入研究并計算剩余文獻合并值的方法進行敏感性分析。Meta分析中P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 本研究共納入10篇文獻，均為隊列研究，發表年限為2013～2020年，共納入病例1 789 966例。研究人群來自臺灣、韓國、美國、澳大利亞、加拿大、以色列、西班牙等國家或地區。文獻質量評分均≥6分，為高質量文獻，見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

2.2 OSA與惡性腫瘤相關性分析

2.2.1 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤發生率的比較 對提供OSA組與非OSA組惡性腫瘤發病率的9篇研究進行分析，結果顯示，OSA患者惡性腫瘤發生率較非OSA患者高52%(OR=1.52，95%CI：1.13～2.06，P=0.006)，見圖1。

圖1 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤發生率的比較Figure 1 Comparison of the incidence of malignant tumors between OSA patients and non-OSA patients

2.2.2 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風險的比較 對提供OSA組與非OSA組惡性腫瘤調整后HR值的6篇研究進行分析，結果顯示，在排除性別、年齡、肥胖等混雜因素的影響后，OSA患者惡性腫瘤風險是非OSA患者的1.65倍(HR=1.65，95%CI：1.24～2.20，P=0.001)，見圖2。I2=88.3%，異質性較大，故采用亞組分析探討異質性來源。

圖2 OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風險的比較Figure 2 Comparison of malignant tumor risk between OSA patients and non-OSA patients

2.2.3 不同地區OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風險的比較 依據研究人群所在地區不同進行亞組分析發現，在亞洲人群中，OSA患者惡性腫瘤的風險較高(HR=1.50，95%CI：1.15～1.96，P=0.003)；在歐美人群中，也可得出相似的結果(HR=1.97，95%CI：1.94～2.00，P<0.001)，見圖3。

圖3 不同地區OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風險的比較Figure 3 Comparison of malignant tumor risk between OSA patients and non-OSA patients in different regions

2.2.4 不同程度OSA患者惡性腫瘤的風險 對提供輕、中、重度OSA患者惡性腫瘤風險調整后HR的4篇研究進行分析發現，雖然OSA患者的惡性腫瘤風險隨著其嚴重程度的增加而增加，但差異均無統計學意義(P>0.05)，如圖4。

圖4 不同程度OSA患者惡性腫瘤的風險Figure 4 The risk of malignant tumors in patients with different degrees of OSA

2.3 發表偏移 采用Begg秩相關檢驗檢測Z值為0.00(P=1.000)；Egger線性回歸法檢測，t值為-1.21(P=0.294)，顯示無明顯發表偏倚。

2.4 敏感性分析 逐項剔除納入研究的各項文獻并計算剩余文獻的合并值，觀察OSA患者與非OSA患者惡性腫瘤風險的差異。結果顯示2篇文獻對研究結果存在較大影響。其中，Choi等[18]是6項研究中唯一使用傾向性得分匹配法(Propensity Score Matching，PSM)控制混雜因素的研究，而Jara等[7]的樣本量及男性受試者比例與其他研究相比顯著較大，這可能為2篇文獻異質性產生的主要原因。但整體來說，研究結果基本穩定。見圖5。

圖5 敏感性分析結果Figure 5 Sensitivity analysis results

3 討論

近年來，越來越多研究者關注阻塞性睡眠呼吸暫停與惡性腫瘤的相關性。但各項研究由于研究人員、研究方法的不同，尚未得出一致的結論。近十年來發表多篇的meta分析，也由于納入排除標準及統計方法的不同，得出了不同的結論。其中，孫瑤等[9]在2019年發表的meta分析顯示，OSA患者的惡性腫瘤發生率相較非OSA患者明顯增高，該結論在亞洲人群和睡眠監測確診患者中尤為顯著。但其采用未控制混雜因素的OR值為效應量，無法確定OSA是否為惡性腫瘤發生的獨立預后因素。而本研究納入了最新發表的多篇大樣本隊列研究，并合并調整了性別、年齡、體重指數等常見混雜因素[21]后的HR值，發現OSA不僅與惡性腫瘤的發生有顯著的相關性，更可能是獨立的致癌因素。

OSA導致的呼吸通氣不足、低氧環境是其促進惡性腫瘤發生的關鍵機制[22-23]。低氧環境可以刺激缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factors，HIF)的生成[24]，導致血管內皮生長因子增加[25]，從而誘導異常血管的生成，為腫瘤提供生長所需的營養物質；缺氧細胞可通過再氧化逐步補充在低氧環境下過多消耗的ATP，而分子氧水平的增加則會導致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的增加，從而進一步誘導細胞的氧化應激[26]；此外，低氧環境還能通過促進腫瘤干細胞的(cancer stem cells，CSC)增生與分化[27]、免疫抑制[28]等作用促進腫瘤的發生。

本研究和Zhang等[10]的研究結果一致，未觀察到不同程度OSA與惡性腫瘤風險的顯著相關性。筆者發現，主要影響結果的幾項陰性結果研究均采用了睡眠監測診斷，并根據AHI水平進行嚴重程度分級。我國2018版《成人阻塞性睡眠呼吸暫停基層診療指南》指出：OSA的程度分級應當充分考慮臨床癥狀、合并癥情況、AHI及夜間血氧飽和度(Saturation of Pulse Oxygen，SpO2)等實驗室指標，其中以AHI作為主要判斷標準，夜間最低SpO2作為參考[29]。然而，Kendzerska等[8]及Campos-Rodriguez等[13]的研究發現，夜間血氧飽和度低于 90%的百分比(percent of nighttime spent with oxygen saturation<90%，TSat90)相較OSA診斷的“金標準”AHI，與惡性腫瘤的發生有更密切的關系。采用AHI而不是TSat90作為劃分標準可能是本研究未觀察到上述顯著相關性的主要原因，夜間睡眠低氧程度可能對OSA與惡性腫瘤的相關性有更大的影響。

同時，本研究尚存在一定局限性：①不同患者對持續正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP)或其他OSA治療手段的依從程度不同，這一定程度導致了不同研究的異質性。②本研究納入文獻的數量有限，無法根據不同類型的惡性腫瘤發生率進行有針對性的分析討論。因此，本研究的適用范圍仍有待更多大樣本、多中心、試驗設計完善的研究的支持和驗證。

4 結論

OSA不僅與惡性腫瘤的發生有顯著的相關性，更可能是獨立的致癌因素，但結論的適用范圍仍有待更多大樣本研究的支持。