NHL患者血清LDH、β2-MG及CD44水平與病情和預后的關系*

鄒夏 李妮 萬陽陽 蘭堅 王姣

(1.四川大學華西醫院血液內科，四川 成都 610041；2.成都市第七人民醫院腫瘤科，四川 成都 610000)

據統計，2014年我國淋巴瘤的發病率約為5.94/10萬，其中非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)約占90%以上，死亡率極高[1-2]。淋巴瘤是一種病理復雜的惡性腫瘤，淋巴組織分布廣泛，除人體的毛發、指甲等，幾乎涵蓋其它所有器官、組織，NHL患者常表現為淺表和深部的淋巴結腫大而壓迫其它組織和器官，伴隨疲乏、無力、消瘦等癥狀[3-5]。近年來，血清指標在NHL患者的早期診斷和病情評價中得到較為廣泛的應用[6]。乳酸脫氫酶(LDH)在腫瘤細胞中活性更高，β2微球蛋白(β2-MG)在腫瘤和惡性血液疾病患者體內中會出現升高，CD44是一種多功能黏附因子，使淋巴細胞具有黏附、定居、識別能力[7-9]。所以，本研究選取LDH、β2-MG、CD44三種血清指標，分析其與NHL患者病情及預后的關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月～2019年3月于四川大學華西醫院進行治療的NHL患者75例為疾病組。納入標準：①經組織病理學確診為NHL患者。②既往未接受過腫瘤化療、放療或手術治療。③本研究經醫院倫理委員會審批，患者及其家屬簽署知情同意書。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女。②合并其他惡性腫瘤。③患有血液系統、免疫系統疾病或傳染病等。④伴隨肺間質疾病或嚴重肝腎功能障礙。⑤存在出血傾向。選取同期收治的體檢健康人75例作為對照組，納入標準：體檢各指標均正常；體檢資料完整；排除標準：患惡性腫瘤、合并心肝腎等重要器官疾患、家族有腫瘤史。

1.2 Ann Arbor分期[10]Ⅰ期：腫瘤細胞僅侵犯1個淋巴結區域或單一器官；Ⅱ期：在橫隔的一側侵犯2個及以上的淋巴結區域，或外加的一個器官(部位)；Ⅲ期：被侵犯淋巴結區分布在橫隔兩側，或外加一個結外器官(部位)；Ⅳ期：播散性、彌漫性侵犯1個及以上的結外器官，伴隨或不伴隨淋巴結侵犯。根據以上分類標準，疾病組包括Ⅰ期8例、Ⅱ期28例、Ⅲ期25例、Ⅳ期14例，可將疾病組分為Ⅰ～Ⅱ期組36例和Ⅲ～Ⅳ期組39例。

1.3 觀察指標 ①疾病組和對照組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較，收集NHL患者治療前的靜脈血5 mL、對照組采空腹靜脈血5 mL，分離血清后，利用酶聯免疫法檢測CD44、免疫比濁法測定β2-MG、利用PUS-2018生化分析儀(北京普朗新技術有限公司)測定LDH水平，試劑盒均由深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司提供。②Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ～Ⅳ期組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較。③生存組和死亡組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較，通過電話、門診的方式對NHL患者進行1年的隨訪，記錄1年生存率，分析生存組和死亡組NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平。④NHL患者治療前血清LDH、β2-MG、CD44水平對預后的預測分析。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 疾病組中男性52例，女性23例；年齡37～86歲，平均(48.64±6.09)歲；病變類型：B細胞型57例、T細胞型18例；對照組中男性55例，女性20例，年齡46～87歲，平均(47.96±6.84)歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 兩組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較 疾病組血清LDH、β2-MG、CD44水平均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 疾病組和對照組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較Table 1 Comparison of serum LDH,β2-MG and CD44 levels between disease group and normal group

2.3 Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ～Ⅳ期組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較 NHLⅠ～Ⅱ期患者血清LDH、β2-MG、CD44水平低于Ⅲ～Ⅳ期的患者，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ～Ⅳ期組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較Table 2 Comparison of serum LDH,β2-MG and CD44 levels in the Ⅰ～Ⅱgroup and the Ⅲ～Ⅳ group

2.4 生存組和死亡組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較 對NHL患者隨訪1年，NHL患者1年生存率為81.94%(59/72)，根據1年生存情況將患者分為生存組59例，死亡組16例。死亡組血清LDH、β2-MG、CD44水平高于生存組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 生存組和死亡組血清LDH、β2-MG、CD44水平比較Table 3 Comparison of serum LDH,β2-MG and CD44 levels in survival group and death group

2.5 NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平對預后的預測分析 ROC曲線分析顯示，根據曲線下面積(AUC)分別選取血清LDH、β2-MG、CD44的最佳診斷截點為292.57 IU/L、4.62 μg/mL、313.47 ng/mL；NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44三者聯合預測患者預后的AUC、特異度、敏感度為0.892、90.6%、85.5%均高于單一指標檢測，見表4、圖1。

圖1 NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44聯合預測其1年生存率的ROC曲線Figure 1 ROC curve of NHL patients with serum LDH,β2-MG,CD44 combined to predict their 1-year survival rate

表4 NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平對預后的預測分析Table 4 Prognostic analysis of serum LDH,β2-MG and CD44 levels in NHL patients

3 討論

NHL是一種源于淋巴組織的免疫系統惡性腫瘤，B細胞的來源占多數，常見病因有放射線、病毒感染、化學物質、機體免疫功能障礙等[11-12]。臨床診斷一般通過影像學結合病理組織檢查，但是在病情評估及預后預測中存在局限性，近年來血清生物學指標以其檢測迅速、費用低廉等優勢在NHL的早期診斷、療效評估、預后評價方面得到了廣泛應用。

LDH是一種參與糖酵解途徑的酶，腫瘤組織缺氧會使LDH含量增加，催化丙酮酸生成乳酸，為癌細胞提供能量，是一種廣泛應用的標志腫瘤組織缺氧和預后不良的指標[13-14]。β2-MG是一種內源性蛋白質，在B淋巴細胞、單核細胞系統中表達，可以作為淋巴瘤的輔助診治指標[16]。本研究中，NHL患者血清LDH、β2-MG水平明顯高于正常人，同時NHL的Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、1年內死亡的患者組中，二者水平均顯著上升，以上結果提示，LDH、β2-MG在NHL患者血清中的表達高于正常人，且與腫瘤的惡性程度、患者早期預后密切相關，與田廣通等[15]研究結論一致，考慮原因：①NHL病情的發展，患者體內細胞損傷、能量代謝障礙進一步加重，引起LDH、β2-MG合成增多。②Ann Arbor分期與腫瘤的惡性程度相關，在惡性度高的腫瘤轉移傾向大、代謝活躍，LDH、β2-MG合成明顯高于惡性程度低的腫瘤。③腫瘤的轉移能力即侵襲性與患者預后有一定聯系，腫瘤全身性廣泛轉移后將導致病情難以控制，影響患者預后，在預后差的NHL患者中血清中LDH、β2-MG等代謝物質水平亦出現升高。

CD44在可以使淋巴細胞具有識別、黏附、定居的能力，起到歸巢作用，既往研究已證實某些CD44拼接變異體與腫瘤的進展、轉移過程相關[17-18]。本研究中，NHL患者血清CD44水平明顯高于正常人，同時在Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、1年內死亡的NHL患者中，CD44平均顯著上升，提示NHL患者CD44水平對其病情進展、預后有一定的提示作用，考慮原因為：CD44高表達提示腫瘤侵襲能力更強，將直接影響NHL的Ann Arbor分期及預后情況。ROC曲線分析顯示，NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44三者聯合預測患者預后的AUC、特異度、敏感度為0.892、90.6%、85.5%均高于單一指標檢測。以上結果提示，NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平可以為其預后情況提供較為準確的預測，為高危患者的早期篩選、分級治療策略的制定提供理論依據。本研究不足之處在于隨訪時間較短，有待進一步擴大病例樣本并延長隨訪時間，繼續探究LDH、β2-MG、CD44水平對NHL患者長期預后的關系。

4 結論

血清LDH、β2-MG、CD44水平在NHL患者體內呈升高趨勢，與患者Ann Arbor分期、預后生存情況有一定關系，三者聯合評估對NHL患者的預后具有一定的預測價值。