急性缺血性腦卒中早期神經功能惡化危險因素及其交互效應分析*

羅丹陽 劉信東 柳華 唐卉 王福慶

(1.成都市第三人民醫院·西南交通大學附屬醫院神經內科，四川 成都 610031；2.成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院康復醫學科神經內科，四川 成都610051)

腦卒中居我國城鄉居民死亡原因首位[1]，缺血性腦卒中(Ischemic stroke,IS)約占所有卒中的80%[2]。部分IS患者發病后癥狀體征趨于惡化，稱之為早期神經功能惡化(Early neurological deterioration,END)[3]。急性IS期間END盡管缺乏統一定義，但在臨床上很常見，發生率可達40%[4]。END與卒中后結局不良密切相關[5]，增加了患者死亡率[6]。END的危險因素眾多[3,7]，因此研究END預測因素，加以有效防控極其重要。大多數研究都在探討END的相關危險因素，有關各危險因素之間的交互作用報道甚少，本研究將分析END傳統危險因素，并探討其交互效應對急性IS期間END的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年1月～2019年12月入住我院神經內科的急性IS患者。納入標準：① IS診斷符合世界衛生組織(WHO)標準。② 發病48小時內入院。③ 同意參與研究。排除標準：①有明確原因的繼發性腦梗死患者。②合并其它嚴重疾病的患者。③住院不滿7天出院者。④接受靜脈溶栓和血管內介入治療的以及出血轉化的患者。本研究獲得了醫院的倫理委員會批準，與所有患者或家屬簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集與評估 入院24小時內，對所有納入對象進行臨床資料的收集，包括：① 人口學特征。② 腦血管病危險因素：如高血壓病史、血脂異常病史、心房顫動病史、冠心病病史、卒中史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史等。③ 實驗室指標：入院空腹血糖、血常規、凝血功能，血液生化指標，包括C反應蛋白(C reactive protein,hsCRP)，半胱氨酸(Cyteine,CYS)等。

1.2.2 部分研究指標定義 ① 神經功能缺損程度使用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)進行評估。② END定義為入院一周NIHSS評分中運動功能項增加至少1分或總分增加至少2分[8]。③ 高同型半胱氨酸(HHCY)定義為血漿Hcy>10μmol/L[9]。④ 高危CRP定義hsCRP>3.0 mg/L[10]。⑤ 高尿酸定義為不分性別，非同日2次血尿酸水平>420μmol/L[11]。⑥ 神經功能損傷程度較重定義為NIHSS>5，表示非輕型卒中[12]。⑦ 入院高血糖參照1998年WHO標準：空腹>7.0mmol/L，隨機>11.1mmol/L。⑧ 入院高血壓根據1999年WHO高血壓標準：即收縮壓 ≥ 140mmHg和(或)舒張壓 ≥ 90mmHg。⑨ 吸煙史定義為平均每日吸煙1支以上，時間大于一年、飲酒史定義為平均每周飲白酒至少一次，時間大于一年)[13]。⑩ 血脂異常診斷依據中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)。超重定義為BMI≥24 kg/m2。

2 結果

2.1 基本特征分析 本研究共納入END組163例，非END組382例，其中男性327例，女性218例，兩組間性別未見顯著差異。與非END組相比，END組年齡大于65歲的患者比例更高(P=0.030)，見表1。

表1 兩組間的基本特征分析[n，n(×10-2)]Table 1 Analysis of basic features between the two groups

2.2 兩組臨床特征單因素分析 單因素分析發現，END組的hsCRP、HHCY、NIHSS>5、入院空腹高血糖、WBC異常、飲酒史、糖尿病史、年齡≥65歲的患者比例大于非END組，且兩組間的差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組間的臨床特征分析[n，n(×10-2)]Table 2 Analysis of clinical features between the two group

2.3 Logistic回歸分析 多元Logistic回歸分析調整協變量后,NIHSS>5(OR=1.809 95%CI=1.202～2.722，P=0.004)、入院高血糖(OR=2.315，95%CI=1.458～3.677,P=0.000)、HHCY(OR=2.307，95%CI=1.290～4.124,P=0.005)是IS患者發生END的獨立危險因素，見表3。

表3 急性缺血性腦卒中患者發生END的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of END in patients with acute ischemic stroke

2.4 END傳統危險因素的交互分析 我們將END單因素分析中P<0.1的因素與545條樣本記錄資料導入MDR軟件，做了1-5階不同交互情況下的模型。結果顯示，三階交互模型飲酒，入院高血糖和NIHSS>5具有最好的平均檢驗準確度和交叉驗證一致性(Testing BA：0.6006，CVC：8/10)，因此選擇此模型作為最佳模型，但此模型沒有統計學意義(P=0.1636)，見表4。

表4 END傳統危險因素基于1-5階交互作用分析Table 4 END Traditional risk factors are based on order 1-5 interaction analysis

3 討論

早期神經功能惡化(END)也稱為“卒中進展”，是指IS發生后7天內雖經臨床治療但是神經功能損傷仍然呈進行性或階梯性加重，大約5%～40%的急性IS患者會發生[14-17]。END是由IS本身機制的作用引起的，常導致缺血半暗帶向不可逆性損傷轉化，增加了殘疾和死亡的風險，是腦血管疾病治療中的難點。因此，預防和減少END的發生具有重要的臨床意義。

在中國人群中，住院IS患者7天內END發病率為20.18～42.5%[18-21]。本研究顯示，急性IS入院7天內END發生率為29.9%，與上述研究類似。END發生是多種因素綜合作用的結果，有研究認為可分為血流動力學因素和非血流動力學因素兩大類[22]。非血流動力學因素包括：感染、顱內壓增高、出血轉化和代謝失調，可導致缺血性損傷擴展隨后神經功能惡化。血流動力學因素包括：心血管疾病、動脈閉塞、血栓進展等。探討END的危險因素，發現END的預測指標，早期診斷采取有效的干預措施，阻止卒中進展尤為重要。本研究結果發現，入院NIHSS評分>5、入院高血糖和HHCY是急性IS患者發生END的獨立危險因素。因此在患者腦卒中發作的早期對上述因素進行及時干預和控制,有利于防止END的發生。

NIHSS評分量表是包括意識水平、上下肢運動、共濟運動、言語、感覺等11項評定內容的量表，被廣泛應用于神經功能障礙嚴重程度的評定。本研究結果顯示，END組NIHSS>5的患者比例高于非END組，差異具有統計學意義(P<0.001)。NIHSS評分代表了IS的程度，高評分意味著患者腦梗死或水腫面積大，病情程度重，繼發的多種并發癥及氧自由基釋放可能是患者發生END的重要原因[21]，并且卒中嚴重程度與END發生率成正比[23]。因此，及早評估患者神經功能情況，采取預防措施，降低患者病情惡化率顯得尤為重要。

本研究中，END組患者入院高血糖比例高于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)。據研究，高血糖是IS發病的重要危險因素，并且影響卒中預后，持續高血糖和神經功能惡化相關[23]。有研究顯示[24]，腦卒中急性期高血糖與神經功能損傷相關聯，急性期嚴格控制血糖可顯著降低患者住院期間的死亡率。高血糖可促進氧化，導致腦組織產生過多氧自由基，抑制內皮細胞合成，引起血管壁損害，這種微血管病變可影響側枝循環，使得患者對血壓變動更敏感，由此加重低灌注風險。高血糖會加重腦細胞線粒體膜損害，破壞血腦屏障影響電解質平衡，加重腦細胞損傷，另外，高血糖也具有血栓前效應，可能促使血栓擴展。這些改變最終導致了END的發生，一些研究也得出類似結論[25-26]。本研究經Logistic回歸分析也證實入院高血糖是急性IS患者發生END的獨立危險因素。因此，嚴格控制血糖水平是防止END發生的重要措施。

同型半胱氨酸(HCY)是一種含硫的非必需氨基酸，研究顯示，HCY參與血管內皮損傷后修復、血管平滑肌增殖過程，與動脈粥樣硬化、血栓形成有關，而HHCY血癥是腦血管疾病的高危因素[27]，與IS的發病密切相關。研究也發現，降低25%HCY水平可使卒中風險減低19%。降低HCY卒中患者預后更好[28]。有研究證實[29]，進展性卒中患者HCY水平高于穩定性卒中患者，并且病情越重，HCY水平越高。另外，也有研究報道，HHCY也是預測END的獨立危險因素[12]，一項meta分析顯示，HCY與人群END風險密切相關[30]。本研究中兩組患者中HHCY之間的差異有統計學意義(P=0.017)，經Logistic回歸分析，HHCY是急性IS患者發生END的獨立危險因素，與上述研究報道結果一致。因此，早期發現HHCY并及時糾正可有效阻止病情惡化并且改善預后。

本研究將END傳統常見危險因素還進行了交互作用分析，發現NIHSS評分>5、入院高血糖和飲酒3個因素間存在交互作用，3者之間的交互效應可能與END風險有關，盡管隨后的驗證分析沒有統計學意義，但可推測，END的發病是多種因素相互作用的結果。由于本研究為單中心研究，樣本量較少，可能出現選擇偏移，后續還需要我們進行多地區多中心研究，擴大樣本量，進一步分析END各危險因素之間的差異。總之，對急性IS患者及時進行有效的干預對降低患者END的發生率具有重要的臨床意義。

4 結論

入院NIHSS>5、入院高血糖和HHCY是急性IS發生END的危險因素，傳統危險因素間的交互作用可能是END發生的重要預測因素，及時發現并針對END發生的危險因素進行有效干預，對降低卒中后不良結局具有重要的臨床意義。