雷公藤多苷聯合來氟米特及糖皮質激素治療絕經后狼瘡性腎炎*

龍武彬 蘇偉 莊越 朱靜

(四川省醫學科學院 ·四川省人民醫院風濕免疫科 ，四川 成都 610072)

系統性紅斑狼瘡是以多系統受累和產生多種自身抗體為特征的自身免疫性疾病，其中腎臟受累常見，而且是重要的致殘和致命因素[1]。ACR對狼瘡性腎炎的誘導緩解方案建議糖皮質激素聯合環磷酰胺或糖皮質激素聯合嗎替麥考酚酯[2]。環磷酰胺對骨髓有顯著毒性，嗎替麥考酚酯后合價格昂貴。來氟米特是一種新型免疫抑制劑，通過抑制二氫乳酸脫氫酶的活性而抑制嘧啶的合成，來氟米特廣泛用于類風濕關節炎和狼瘡腎炎的治療。雷公藤多苷作為中藥提取物已經廣泛用于結締組織及腎臟病的治療，但其性腺毒性限制了其廣泛使用。本試驗研究雷公藤多苷+來氟米特+糖皮質激素多靶點治療絕經后狼瘡性腎炎的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月～2017年6月期間在我院治療的絕經后50例初診狼瘡性腎炎患者，隨機分為治療組與對照組，每組各25例。納入標準：所有入組的患者均符合1997年更新的1982年修訂美國風濕病學會紅斑狼瘡分類標準[3]，蛋白尿持續大于0.5g/d或細胞管型(可為紅細胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型)。排除標準：合并感染者、未絕經者。

1.2 方法 治療組使用雷公藤多苷+來氟米特+糖皮質激素治療，對照組使用來氟米特+糖皮質激素治療。糖皮質激素選擇潑尼松1mg/(kg/d)，頓服；來氟米特(愛若華，蘇州長征一欣凱制藥有限公司出品)，口服，20mg/次，1次/d；雷公藤多苷片(湖南千金協力藥業有限公司)，口服，20mg/次，3次/d。

1.3 觀察指標 測定治療前及治療4周時兩組患者血常規、肝腎功能、24小時尿蛋白定量、尿紅細胞、補體3、抗ds-DNA定量及不良反應。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組的年齡、病程無差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組的年齡、病程比較Table 1 The comparison of age and duration of disease of two groups

2.2 觀察指標改善情況 治療組與對照組在尿白蛋白改善值、尿紅細胞改善值、補體3改善值、抗ds-DNA改善值方面均有顯著性差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后觀察指標改善值比較Table 2 The comparison of index improved before and after treatment of two groups

2.3 不良反應 兩組患者無骨髓抑制、感染及肝功能異常。治療組有1例出現脫發，1例皮膚輕度瘙癢，對照組1例腹瀉。兩組副作用發生率經統計學檢驗無顯著性差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者發生不良反應比較Table 3 The comparison of adverse reactions of two groups

3 討論

狼瘡性腎炎是導致系統性紅斑狼瘡患者死亡的主要原因之一[4]。據估計多達90%的SLE患者在組織學上有腎臟受累的病理表現，50%有臨床狼瘡性腎炎表現。ACR以及歐洲抗風濕病聯盟與歐洲腎臟協會-歐洲透析與移植協會對Ⅲ型或Ⅳ狼瘡性腎炎的誘導緩解建議糖皮質激素聯合環磷酰胺或糖皮質激素聯合嗎替麥考酚酯治療[2,5]，改善了患者的預后。環磷酰胺是一種烷化劑，其作用機制為通過與多種大分子(包括DNA、RNA和蛋白質)共價結合及交聯發揮其生物學作用，可破壞DNA的復制和轉錄，最終導致細胞死亡或細胞功能改變[6]。給予環磷酰胺后，患者經常發生淋巴細胞絕對數量減少，伴B細胞及CD4+和CD8+T細胞數量減少[7-8]，循環中T細胞和B細胞之比也可能受影響[9]，導致骨髓抑制，增加感染風險，尤其是對老年患者；另環磷酰胺也增加了血性膀胱炎和膀胱癌的風險。嗎替麥考酚酯可逆性抑制一磷酸腺苷脫氫酶，導致B細胞和T細胞增殖減少，從而減少抗體生成；還可能通過其他機制發揮免疫抑制作用，包括誘導活化T淋巴細胞凋亡、抑制黏附分子表達以及抑制淋巴細胞募集。但嗎替麥考酚酯價格昂貴也限制了其使用[10-11]。

狼瘡的發病機制之一是免疫調節異常[12-14]。適應性免疫應答的調控受損促進自身抗體的產生，自身抗體及其與抗原形成的免疫復合物,特別是含有DNA或RNA/蛋白質的復合物，通過漿細胞樣樹突狀細胞和B細胞的內體Toll樣受體放大免疫活化，并在血管附近沉積，引起補體的激活、炎癥和組織損傷。與IFN-α一樣活性氧、單細胞和核巨噬細胞產生的致炎因子也參與了組織損傷。

雷公藤系衛矛科雷公藤屬植物，主要生長在我國長江以南地區。雷公藤多苷是從雷公藤提取物。文獻[15]報道雷公藤不僅抑制能抑制SLE病人PBMC對PHA誘導的增殖反應，也能抑制SLE病人活化B細胞的自發增殖以及SAC誘導的靜止期B細胞的增殖反應。另外雷公藤還能明顯的抑制SLE病人PBMC的自發性IgG分泌以及r-IL2誘導的PBMC的IgG分泌。但雷公藤多苷具有生殖毒性[16]，可導致卵巢功能減退甚至衰竭，故限制了其臨床應用。來氟米特為口服劑型，能被胃腸道快速吸收，主要通過通過抑制線粒體二氫乳清酸脫氫酶來減少尿嘧啶核苷單磷酸的合成，從而發揮抗炎效應：其中包括抑制單核細胞黏附于血管內皮細胞[17]；阻斷核因子-κB激活，從而阻斷NF-κB激活引起的促炎癥作用[18]；抑制蛋白酪氨酸激酶Jak1和Jak3，并抑制MAP3K2[19]等。文獻[20-22]報道來氟米特聯合糖皮質激素治療系統性紅斑狼瘡有效。絕經后女性狼瘡性腎炎患者由于年齡因素，使用環磷酰胺及嗎替麥考酚酯可能增加感染等風險，且后者價格昂貴，這部分人群的治療越來越受到關注。本研究納入絕經后狼瘡性腎炎患者，觀察雷公藤多苷聯合來氟米特及糖皮質激素的治療作用，結果顯示研究組在降低24小時尿蛋白定量、尿紅細胞數、抗ds-DNA水平、增加補體3方面較對照組(來氟米特+糖皮質激素)均有顯著性差異，治療組僅有1例出現脫發，1例皮膚輕度瘙癢，對照組1例腹瀉，提示雷公藤多苷聯合來氟米特及糖皮質激素的治療并不增加骨髓抑制、感染及肝功能異常的風險。

4 結論

雷公藤多苷聯合來氟米特及糖皮質激素治療絕經后狼瘡性腎炎療效滿意，能降低尿蛋白及尿紅細胞水平，降低抗dsDNA水平及增加補體，而副作用少，是治療絕經后狼瘡性腎炎的一個較好選擇。