阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者外周血ghrelin PTX3 TNF-α IL-6水平與心肌損傷的關系分析

楊燕瓊， 羅 美， 雷 清， 陳 濤, 余曉丹

2.四川省成都市第五人民醫院耳鼻喉科， 四川 成都 611130)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是指因上氣道阻塞或塌陷引起的睡眠時低通氣或呼吸暫停的一種疾病，臨床表現為睡眠時打鼾，并伴呼吸暫停，夜尿次數增多，晨起后口干、嗜睡、記憶力衰退等[1,2]。呼吸暫停往往會引起反復發作的高碳酸血癥或低氧血癥，并可能導致多器官、多系統損害，包括高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中等，甚至出現夜間猝死，危害極大[3]。近年來，隨著我國生活節奏加快和居民生活方式改變，OSAHS 發病率呈遞增趨勢且發病年齡越發年輕化。同時，有統計顯示，約有1/5的成年人患有中度OSAHS，約有1/15的成年人患有重度OSAHS[4]。許多病例表明，OSAHS患者多合并患有心血管疾病，一些研究也開始指向OSAHS與心血管疾病存在關聯[5,6]，但具體機制尚不明確，相關研究不多。生長激素釋放肽(ghrelin)涉及調節呼吸及睡眠等與OSAHS病理相關的作用[7]，長正五聚蛋白-3(pentraxin，PTX3)是近期發現的炎癥因子，部分學者認為不良心血管事件與之存在關聯，且其在OSAHS患者中水平明顯增高[8]，而腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(Interleukin，IL-6)也被認為是心血管疾病的發病過程中的重要炎性因子，腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(heart type fatty acid binding protein， H-FABP) 、心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin I，cTnI)則是常常用于診斷心肌損傷的重要標志物，因此，本文對ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI的相關性進行研究，從而為OSAHS合并發生心血管疾病提供實驗依據并對其防治提供思路。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2018年6月至2020年6月于我院接受診治的OSAHS患者88例，根據多導睡眠儀檢測的呼吸暫停指數(apnea hypopnea index,AHI)，分為輕度組(530)24例。納入標準：①符合《阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征治療臨床指南(2013)》OSAHS診斷標準；②年齡30～70歲；③對治療藥物無不良反應；④無免疫疾病或免疫異常。排除標準：①合并患有其他呼吸道疾病；②心血管疾病患者；③惡性腫瘤患者；⑤急性感染疾病患者；⑥治療依從性低。另選取同期體檢的同年齡段30名健康體檢者作為健康組進行對照。本研究經醫學倫理委員會批準，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。如表1所示，各組一般資料無統計學差異,P>0.05。

表1 各組受試者的一般資料比較

1.2方法:①在所有受試者空腹8h后，于清晨抽取其靜脈血5mL，在4℃下靜置2h，然后使用低溫高速離心機3000r/min處理10min，提取血清，放入-20℃低溫環境下保存，待成批檢測。②ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6、NT-proBNP、HFABP、cTnI水平采用ELISA法檢測，試劑盒產自英國Solarbio公司，具體檢測及分析流程嚴格按說明書規范操作。

2 結 果

2.1各組受試者ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平比較:OSAHS患者各組較健康組ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平顯著升高，且ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平隨輕度組、中度組、重度組順序升高，見表2。

表2 各組受試者ghrelin PTX3 TNF-α IL-6水平比較

2.2各組受試者心肌損傷標志物NT-proBNP、HFABP、cTnI水平比較：OSAHS患者各組較健康組NT-proBNP、HFABP、cTnI水平顯著升高，且NT-proBNP、HFABP、cTnI水平隨輕度組、中度組、重度組順序升高，見表3。

表3 各組受試者心肌損傷標志物NT-proBNP HFABP cTnI水平比較

2.3OSAHS患者ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平與心肌損傷的關系分析：OSAHS患者ghrelin水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈負相關，PTX3水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關，TNF-α水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關，IL-6水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關。見表4。

表4 OSAHS患者ghrelin PTX3 TNF-α IL-6水平與心肌損傷的關系分析

3 討 論

OSAHS是一種表現為睡眠呼吸障礙的疾病，會引發一系列機體生理病變，嚴重影響人們的生活質量并對身體健康造成威脅，特別存在增加是心血管疾病發病率，誘發心衰的風險。本對OSAHS患者ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平與心肌損傷的關系進行分析，旨在為OSAHS合并發生心血管疾病提供實驗依據并對其防治提供思路。

H-FABP是一種新型小胞質蛋白，在心臟中含量很高，而在心臟外濃度極低，當心肌受到損傷時，H-FABP濃度會急劇上升，因此是診斷心肌損傷的重要標志物[9]；NT-proBNP具有半衰期長，分子量大,正常情況下在血中濃度穩定的特點。不僅可評價心臟功能,還可用于評測早期心肌損傷。cTnI是調節肌肉收縮的重要物質，由于其基本只在心肌表達，升高則代表心肌受到損傷，因此常被用來診斷心肌損傷。本研究發現，單純的OSAHS未合并發生心血管疾病的患者中，其NT-proBNP、HFABP、cTnI水平皆顯著高于健康受試者，且隨著輕度組、中度組、重度組順序依次升高。

Ghrelin主要在胃底泌酸腺合成，在左心室、主動脈弓合成，不僅對分泌生長激素有強烈促進作用，也對能量代謝的調節有重要影響，并發揮著促進機體漫波睡眠的功能。有研究發現，OSAHS患者在晨起時空腹血糖水平高于健康受試者，其原因可能是夜間反復缺氧刺激茶酚胺的釋放過度，進而導致糖原的分解血糖升高，與此同時，ghrelin與胰島素之間存在拮抗作用，并能夠調節飲食，能夠延緩動脈硬化，改善心血管狀況[10]。本研究也表明，OSAHS患者Ghrelin水平較健康受試者更低，并隨患病輕重程度而遞減。

PTX3具有高親和性，可與成纖維細胞生長因子結合而抑制其生物活性，從而阻礙心肌重塑。同時，PTX3還會促進巨噬細胞的表達，并調節內皮細胞功能，從而參與心血管疾病的發病以及血栓形成的過程[11]。在本研究中，OSAHS患者PTX3水平較健康受試者更高，并隨患病輕重程度而遞增。

TNF-α主要由巨噬細胞分泌，是一種涉及到系統性炎癥的細胞因子。其功能主要是調節免疫細胞，可引起細胞凋亡，阻止腫瘤發生和病毒復制等。其功能失調被認為和多種疾病存在關聯[12]。IL-6在急性炎癥反應中處于中心地位，IL-6產生后誘導產生C反應蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)生成，與炎癥性疾病及感染程度直接相關。而本研究也發現，OSAHS患者TNF-α及IL-6水平較健康受試者更高，且隨著輕度組、中度組、重度組順序依次升高。有文章指出，OSAHS主要病理變化在于間歇性缺氧，患者在睡眠過程中由于咽腔部狹窄或口咽部松弛崩塌，甚至導致上氣道堵塞時，會引起呼吸肌肉疲勞,導致血管內皮損傷[13]。同時，為使大腦得到一定的供血和供氧,機體通過神經內分泌產生各種炎癥因子，從而誘發內皮功能障礙，和自主神經功能紊亂以及一系列炎性反應，引起心血管疾病的發生。本研究也發現，OSAHS患者ghrelin水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈負相關(r=-0.384，r=-0.653r=-0.498；P<0.001)；OSAHS患者PTX3水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關(r=0.892，r=0.740，r=0.823；P<0.001)；OSAHS患者TNF-α水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關(r=0.680，r=0.657，r=0.760；P<0.001)OSAHS患者IL-6水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關(r=0.674，r=0.666，r=0.778；P<0.001)。表明OSAHS患者ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平與心肌損傷存在一定關聯，而主要可能的原因在于呼吸不通暢和間歇性缺氧引起的炎性反應對心血管的損傷，因此在對OSAHS的治療過程中要注意監測其炎性因子水平。