沙庫巴曲纈沙坦治療臨床階段舒張性心力衰竭的臨床分析

彭錦 張繽月 戴慧勇 曹佳 毛亮 朱玲玲 姚賢萍 張園園

1中國人民解放軍聯勤保障部隊第928 醫院心內科（海口571159）；2海南醫學院第一附屬醫院心內科（海口570102）；3急救與創傷研究教育部重點實驗室，急診創傷學院，海南醫學院（海口571199）

心力衰竭是一較為復雜的臨床綜合征，為不同心臟疾病發展的終末狀態，所涉及的病理生理機制較為復雜，如炎癥反應、神經激素分泌異常、免疫應答、心肌纖維化的形成、代謝異常等［1］。據2020年歐洲指南，心力衰竭可分為3 種類型：即射血分數降低的心衰（HFrEF）、射血分數中間值心衰（HFmrEF）及射血分數保留的心衰（HFpEF）；其中，將左心室舒張末壓升高、射血分數保留為特征的心衰稱為舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF），是一種表型多樣且異質性復雜的臨床綜合征［2-3］。葛俊波院士結合我國臨床實踐，據HFpEF發病的病理生理改變，提出“葛式”分類法，即血管疾病相關的HFpEF-1 型，心肌病相關的HFpEF-2型，右心和肺動脈相關的HFpEF-3 型，瓣膜和心律失常相關的HFpEF-4 型，心臟外疾病相關的HFpEF-5 型，為臨床診治HFpEF 提供了新的方向［4］。近期有研究表明：超過90%的心衰患者存在與LVEF 無關的舒張功能障礙。目前，臨床對DHF 的診斷及治療存在一定的局限性［5］，臨床上診斷DHF 還需依賴超聲心電圖、臨床檢驗結果、癥狀評價等方式對其進行綜合評估及治療。有學者［6-7］指出：因DHF 與收縮性心力衰竭發病機制不同，故所采取的治療方式及側重點也有所不同。目前針對DHF 的治療除常規的抗心衰方案外，神經激素調節，抗炎治療、改善能量代謝、心衰輔助裝置等方式也被證實有效［8-9］，但因DHF 的臨床循證依據有限，其療效評價還有待進一步深入研究。

近年來，DHF 的發病率呈逐年上升趨勢，已是我國最為普遍的心力衰竭表現形式，嚴重威脅著國民健康，對我國醫療行業也是嚴峻挑戰。雖然ACEI/ARB、螺內酯、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、擴冠等藥物對治療DHF 有一定療效，但作用有限，仍存在較高的再住院率及死亡率［10］。近年來，沙庫巴曲纈沙坦以其獨特的作用機制給心衰的治療帶來了新的希望［11-12］，但其臨床療效觀察的依據還較為匱乏，急需更多的臨床循證學依據對該藥的安全性及有效性進行評估。本研究通過觀察臨床階段的DHF 患者運用沙庫巴曲纈沙坦的療效及短期預后，評價該藥物的有效性及安全性，為DHF的治療提供新的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究依照隨機臨床試驗（RCT）標準，進行隨機、前瞻性研究，選取并登記分析了2019年6月至2020年6月在解放軍第928醫院及海南醫學院第一附屬醫院心血管內科就診的臨床階段舒張性心力衰竭患者113 例，依照隨機數字表法分為觀察組56 例和對照組57 例，治療前將兩組的基本臨床信息進行了統計及分析。納入標準：（1）診斷符合2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》中的診斷標準；（2）LVEF ≥50%；（3）NT-proBNP≥1 200 pg/mL；（4）心力衰竭C 階段（臨床心衰階段），心功能NYHF 分級Ⅱ-Ⅳ級，所有入選患者均經過充分的受試前溝通和交流，簽署知情同意書，且自愿接受相應治療。排除標準：（1）既往曾有LVEF ＜50%；（2）估算的腎小球濾過率（eGFR）＜30 mL/min × 1.73 m2；（3）重度肝功能損害；（4）肥厚梗阻性心肌病、重度狹窄性瓣膜病、縮窄性心包炎；（5）存在ACEI/ARB 及沙庫巴曲纈沙坦禁忌及藥物過敏史。

1.2 治療方法對照組行常規抗心衰治療，包括規律作息、低鹽飲食、適當運動、戒煙等生活方式的調整及應用利尿劑、β受體阻滯劑、ARB/ACEI、醛固酮受體拮抗劑、擴血管等常規抗心衰藥物，在隨訪過程中據病情適當調整給藥方式及劑量。觀察組則應用沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥，諾華）替代常規抗心衰治療中的ARB/ACEI，起始劑量25 ～50 mg/次，2 次/d，每2 周據觀察組患者病情調整劑量，逐步滴定至最大耐受劑量200 mg/d，2 次/d，余抗心衰藥物同對照組。兩組患者均連續治療隨訪6 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評判標準顯效：心衰癥狀改善明顯，心功能分級為Ⅰ/Ⅱ級；有效：心衰癥狀基本控制，心功能分級提高至少Ⅰ級；無效：無療效甚至病情有加重趨勢。總有效率=（顯效+有效）例數/受試者例數×100%。

1.3.2 超聲心動圖兩組患者在治療前、后6個月應用彩色多普勒超聲測定患者的左室EF%、LVEDVI、LVESVI、左房容積指數、二尖瓣環室間隔側E 及游離壁側e，并計算二尖瓣E/e'。

1.3.3 實驗室指標采集并檢測兩組受試者治療前、后血清NT-proBNP 水平。同時采集治療前、后的肝功能（ALT、AST）、腎功能（SCr）及電解質（血鉀），并進行分析及比較。

1.3.4 6 min 行走試驗（6MWT）在長為30 m 的走廊上進行測量，記錄入選患者用藥前后6 min 能完成的最大步行距離并做記錄，對患者心功能進行評價。

1.3.5 觀察并記錄不良臨床反應發生率記錄兩組受試者用藥期間是否出現低血壓、電解質紊亂、肝、腎功能受損、干咳、血管性水腫等不良反應。統計兩組不良反應的發生人數并做評估。

1.3.6 主要不良心血管事件（MACE）的發生情況觀察兩組心血管死亡、惡性心律失常、心力衰竭、心肌梗塞、中風發生情況。記錄兩組發生MACE事件人數，評估并對比兩組的MACE 的發生情況及差異。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0 統計軟件分析，數據比較采用χ2檢驗，計量數據以（）表示，兩組間比較行t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

治療隨訪期間共有3 例患者失訪脫落：對照組2 例，觀察組1 例；4 例未繼續執行該抗心衰方案：對照組3 例，觀察組1 例；3 例患者心血管死亡，對照組1 例，觀察組2 例，統計結果均未受其影響。

2.1 一般資料比較治療前兩組性別、年齡、吸煙史、身體質量指數、病程、心率，血壓及合并基礎疾病情況、執行方案前的左室射血分數，NT-ProBNP及心功能分級、用藥情況等基本資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組具可比性。見表1。

表1 治療前兩組臨床一般基線資料比較Tab.1 Baseline characteristics by treatment group 例（%）

2.2 各項指標經治療6 個月后，觀察組NTproBNP 水平、6MWT、SCr 較對照組其心功能指標及肌酐水平較前明顯改善（P＜0.05）；而兩組治療前后的血壓水平、肝功能指標（AST、ALT）、血鉀水平組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 治療前后血液動力學改變及步行實驗分析Tab.2 Change in hemodynamic parameters and walking tests from baseline to 6 months by treatment group±s

表2 治療前后血液動力學改變及步行實驗分析Tab.2 Change in hemodynamic parameters and walking tests from baseline to 6 months by treatment group±s

注：a，治療前后相應觀測指標差值的比較

觀察指標變量收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）脈壓差（mmHg）平均動脈壓（mmHg）6M步行試驗（m）NT-proBNP（pg/mL）ALT（U/L）AST（U/L）SCr（μmol/L）血鉀（mmol/L）觀察組（Sacubitril-Valsartan）（n=56）治療前128.17±15.27 68.37±9.42 59.80±14.73 88.31±9.41 357.54±128.54 2 457.08±2 098.33 38.53±11.90 40.00±11.28 102.56±31.68 3.97±0.37治療后106.42±12.14 62.42±5.54 44.00±12.47 77.10±5.92 458.68±128.98 432.83±303.58 37.69±10.30 36.64±8.12 93.09±22.29 4.01±0.31對照組（ACEI/ARB）（n=57）治療前126.64±15.87 67.52±8.74 59.12±14.55 87.23±9.37 361.12±140.75 2 394.08±2 195.93 39.29±13.12 38.52±13.75 105.76±39.60 4.06±0.36治療后109.33±10.42 63.52±5.62 45.80±10.22 78.79±5.83 395.56±153.64 630.61±575.71 34.92±7.95 34.56±8.86 107.65±47.71 4.15±0.53兩組之間治療前后差異分析（95%CI）4.43（-0.18 ～9.05）1.95（-1.52 ～5.41）2.45（-2.14 ～7.12）2.78（-0.44 ～5.99）-66.70（-102.60 ～-30.80）0.05（0.01 ～0.09）-3.53（-8.06 ～0.99）-0.61（-4.19 ～2.98）11.36（2.02 ～20.69）0.05（-0.16 ～0.25）P值a 0.059 0.268 0.289 0.089＜0.001 0.013 0.125 0.738 0.018 0.652

2.3 心超指標的比較對兩組的心超數據進行了統計，結果發現觀察組的LAVI、LVEDVI、LVESVI及二尖瓣E/e'比值較對照組有明顯降低，提示心功能改善更為明顯（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后心臟彩超各項指標的比較Tab.3 Change in echocardiographic parameters from baseline to 6 months by treatment group±s

表3 兩組治療前后心臟彩超各項指標的比較Tab.3 Change in echocardiographic parameters from baseline to 6 months by treatment group±s

注：a，正常范圍：男性：34 ～74 mL/m2；女性：29 ～61 mL/m2，更高值提示更大容量；b，正常范圍：男性：11 ～31 mL/m2；女性：8 ～24 mL/m2，更高值提示更大容量；c，正常范圍：16 ～34 mL/m2，更高值提示更大容量；d，治療前后相應觀測指標差值的比較

觀察指標EF%LVEDVI（mL/m2a）LVESVI（mL/m2b）左房容量指數LAVI（mL/m2c）二尖瓣E/e'觀察組（n=28）治療前56.69±3.90 74.35±8.92 49.76±7.82 30.01±5.51 13.33±1.36治療后58.66±5.35 69.50±6.25 44.01±6.40 26.46±5.58 11.98±1.40對照組（n=36）治療前56.98±4.83 76.98±8.02 49.87±7.79 30.98±4.63 13.56±1.59治療后57.82±5.33 72.75±9.05 46.61±7.25 28.98±4.56 12.83±1.80兩組之間治療前后差異分析（95%CI）-1.12（-3.18 ～0.93）2.38（0.05 ～4.71）2.49（0.79 ～4.17）1.55（-0.10 ～3.20）0.62（0.06 ～1.19）P 值0.282 0.045 0.004 0.065 0.031

2.4 臨床療效比較兩組接受不同抗心衰藥物方案規律治療6 個月后，結果顯示相應兩種方案抗心衰治療均有效，但觀察組的有效率優于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.5 不良反應發生率比較隨訪期間，對照組出現低血壓5 例，高血鉀1 例，低血鉀3 例，腎功能受損6 例；觀察組出現低血壓1 例，低血鉀1 例，腎功能受損2 例。觀察組的再住院率、不良反應發生率低于對照組（P＜0.05），而兩組間MACE 發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較Tab.4 Change in clinical efficacy from baseline to 6 months by treatment group例（%）

3 討論

DHF 發病的病理生理機制較為復雜，涉及細胞炎癥、代謝紊亂、微血管功能障礙、心肌纖維化等［13］。同時神經激素異常激活也可驅動心室重構及心衰進程［14］。神經激素拮抗治療SHF 的有效性已得到業內公認［15］，而針對DHF 的有效性尚待明確，目前，DHF 的主要治療方式是對癥處理及針對病理發病的探索性治療。傳統抗心衰藥物治療DHF 臨床效果有限，存在較高的再住院率及病死率，因此，尋求治療DHF 更有效的方法迫在眉睫。

沙庫巴曲纈沙坦是首個雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，可同時作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和利鈉肽系統（natriuretic peptide system，NPS）對抗神經內分泌過度激活所致的血管收縮、水鈉潴留和心室重構等［16］。利鈉肽家族通過調節血壓和血容量在循環穩態中發揮著重要作用，ANP 和BNP 可結合并激活利鈉肽受體發揮利尿排鈉、舒張血管、抑制交感、減輕氧化應激和炎癥反應12、抗纖維化、逆轉心室重構的效用［17］。已有研究［18］證實，在DHF 的動物模型和DHF 患者中，NO 的生物利用度較低，這表明DHF 中cGMP-PKG信號傳導受損可能與高氧化應激導致的心肌NO的生物利用度低相關。沙庫巴曲纈沙坦可提高血管組織NO 的生物利用度，從而減輕HF 的癥狀和體征。此外，沙庫巴曲纈沙坦還可抑制細胞氧化應激和心肌肥大來延緩DHF 的病理進展［19］。以上研究結果表明沙庫巴曲纈沙坦在DHF 治療中的潛在有益作用。PARAGON-HF 研究結果［20-21］顯示：與單獨應用ACEI/ARB 相比，沙庫巴曲纈沙坦具有更強靶器官保護作用。多項研究提示：沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF 患者主要終點事件的影響還處于臨界統計學差異，其有效性的判定仍需要更多的臨床證據來支持［22-23］。

根據HFpEF 病理生理分類的葛氏分型，本研究規避了肥厚梗阻性心肌病、重度狹窄性瓣膜病、心包限制性疾病患者，通過觀察沙庫巴曲纈沙坦治療DHF 患者的有效性和安全性，為DHF 的治療提供更多的臨床證據。DHF 患者應用沙庫巴曲纈沙坦治療6 個月后NT-proBNP 水平明顯低于對照組，心功能改善優于ACEI/ARB 類藥物。進一步觀察發現：觀察組治療6 個月后6MWT、臨床總有效率明顯升高，與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。此外，通過檢測不同組別患者心臟彩超相關指標，發現觀察組的LAVI、LVEDVI、LVESVI及二尖瓣E/e'比值較對照組明顯降低，提示觀察組心功能改善更為明顯，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05），說明相對于ACEI/ARB 類經典抗心衰藥物，沙庫巴曲纈沙坦能更好地改善DHF患者的心功能并提高患者運動耐力。由此可見，沙庫巴曲纈沙坦藥效更優且使用更安全，本研究觀察并分析其優越性的目的在于減少了利尿劑的應用從而降低發生電解質紊亂及腎功能受損的風險，同時，沙庫巴曲纈沙坦具有腎臟保護作用又可減少降壓藥物劑量及種類。本試驗觀察并分析了沙庫巴曲纈沙坦的短期藥物的安全性及療效性，下一步還需擴大樣本量并延長隨訪觀察時間，進一步探討并追蹤遠期預后及療效。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善大部分病理生理機制DHF 患者的心功能、提高活動耐力，且腎臟保護作用明顯，減少臨床不良反應的發生，顯著提高臨床療效同時顯示出良好的安全性。下一步研究方向需進一步探討和分析舒張性心力衰竭的病因，尋找新的藥物靶點，為臨床治療DHF 提供實驗依據和方向。