依洛尤單抗對合并高脂血癥的冠心病多支病變不完全血運重建患者的臨床價值

崔留義 毛幼林 王瑞敏

鄭州市心血管病醫院心血管內科（鄭州450000）

冠心病合并多支血管病變屬于心血管疾病中的極高危風險類型［1］，對于此類患者臨床治療中可行冠脈旁路移植術或經皮冠脈介入治療［2-3］，但其中部分高齡且合并其他疾病的患者因冠脈血管病變復雜、血管彎曲細小和嚴重鈣化以及冠狀動脈慢性完全閉塞（CTO）病變等原因無法完成完全血運重建［4］，對于此類患者給予合適的藥物來緩解患者臨床癥狀、提高生存質量、改善患者遠期預后就顯得尤為重要。而相當部分冠心病合并多支血管病變患者合并高脂血癥。高脂血癥，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的升高對于冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展起到了主導作用。2019年ESC 血脂指南指出，對于極高危患者建議LDL-C 水平比基線降低≥50%且LDL-C 水平＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）（I，A）［5］，可明顯降低冠心病患者的死亡風險。目前臨床上降脂治療主要以他汀類為主，必要時可聯合依折麥布治療，但相當部分患者因肌痛、轉氨酶升高等原因無法耐受高劑量他汀治療，整體血脂控制情況很不理想。新一代降脂藥物前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑依洛尤單抗（Evolocumab）的問世，為臨床治療提供了新選擇，但關于其在合并高脂血癥的冠心病多支病變不完全血運重建患者中應用的臨床研究較少，本研究旨在探討依洛尤單抗在合并高脂血癥的冠心病多支病變不完全血運重建患者中的治療效果，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2019年6月至2020年7月我院心內科住院的128 例患者，均合并高脂血癥并已行冠狀動脈造影確診為冠脈多支病變，且均未能進行完全冠脈血運重建，多支病變定義為左主干、前降支、回旋支、右冠及較大的分支血管（如對角支、鈍緣支、后降支、左室后支等直徑≥2.0 mm 的分支血管），有2 支以上的冠脈狹窄＞70%［6］，不完全血運重建定義為經冠狀動脈介入治療后仍有至少1 處上述主要血管狹窄＞70%。排除標準：對依洛尤單抗過敏、對他汀類不耐受、急性心肌梗死、合并其他類型心臟疾病及其他臟器嚴重疾病患者。

1.2 分組依照2019年ESC 血脂指南建議，盡早使LDL-C 水平＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）（I，A），PCSK9 的應用可以更快速地使LDL-C 水平達標，且PCSK9 說明書中明確指出冠心病患者為其應用適應癥，故所有入選對象均有應用PCSK9 指征。所有研究對象根據是否應用依洛尤單抗治療分為觀察組62 例和對照組66 例。

1.3 治療方法所有研究對象均給予規范的抗血小板聚集、β受體阻滯劑控制心率、硝酸酯類擴冠、ACEI 或ARB 抑制神經內分泌系統等治療（各種藥物的應用比例在觀察組和對照組之間無明顯差異，對研究結果無顯著影響）。對照組給予阿托伐他汀鈣片20 mg/晚或瑞舒伐他汀鈣片10 mg/晚降脂穩定斑塊；觀察組在對照組基礎上給予依洛尤單抗（美國安進公司）140 mg 于腹部、大腿或上臂皮下注射，1 次/2 周。

1.4 觀察指標（1）觀察兩組患者治療前及治療3 個月后的總膽固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C水平，計算兩組患者LDL-C 達標率［LDL-C 水平比基線降低≥50%且LDL-C 水平＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）］。（2）觀察兩組患者治療前及治療3 個月后西雅圖心絞痛問卷（SAQ）評分。評分量表評價患者心絞痛改善情況，分為心絞痛穩定狀態（AS）、心絞痛發作情況（AF）、身體活動受限度（PL）、疾病認識程度（DP）及治療滿意度（TS）5 個項目，共19 個條目，對各條目進行評分，再將實際得分轉化成標準積分，滿分為100 分，評分越高患者心絞痛改善越明顯，生活質量及機體功能狀態越好。調查前對參與調查問卷的醫務人員統一培訓、明確調查目的、內容和意義、并統一各條目定義，派發問卷讓患者閱讀后自答或與家屬一起協作回答，對于涉及體征的問題由醫務人員輔助填寫，研究開始前，每個調查員對同一患者進行調查，當一致率達75%以上開始進行臨床調查。

2.4 兩組治療前后SAQ 評分的比較治療后3 個月兩組AS、AF、PL、DP、TS均高于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后AS、AF、PL、TS 水平均明顯高于對照組（P＜0.05）。見表3。

2 結果

2.5 不良反應用藥期間出現14 例轉氨酶輕度升高，其中觀察組6例（9.7%）、對照組8例（12.1%），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；但未停藥或減量，經觀察及對癥保肝治療后均降至正常。兩組患者腎功能、血常規復查均未見明顯異常以及過敏、肌痛。觀察組未見注射部位紅腫、發炎等不良反應。

2.3 3個月治療后兩組LDL-C達標率的比較3個月治療后觀察組LDL-C 達標59 例（95%），對照組LDL-C 達標25 例（37.9%），兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.001）。

1.樹立了正確的工程技術職務發展導向。建立職稱量化評價體系，實質上就是將職稱評審的基本要素進行分解、歸類和量化。參評人員可對照量化標準，對自己的能力水平、業績貢獻等有一個定量的判斷，以數據的形式表現出來，就像參加體育競賽選手一樣，既能在公開的比較中看到自己的成績、差距及所處位次，又能明確今后的努力方向，做到心中有方向，努力有目標。量化評價體系既注重申報人的基本素質，又注重業務能力和工作業績，既注重服務生產，又注重科研創新，雖然量化結果是一組無聲的數字，也達到了肯定優秀、激勵中間、鞭策后進的作用，調動了工作積極性，對于培養優秀的專業技術人才，提高工程技術人員隊伍整體素質，具有積極的引導作用。

表1 觀察組與對照組間的基本資料Tab.1 General data of study group and control group±s

表1 觀察組與對照組間的基本資料Tab.1 General data of study group and control group±s

指標吸煙［例（%）］男［例（%）］高血壓［例（%）］糖尿病［例（%）］年齡（歲）BMI（kg/m2）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）狹窄＞70%的主要血管支數AS（分）AF（分）PL（分）DP（分）TS（分）觀察組（n=62）19（31.00）28（45.10）18（29.03）31（50.00）67.33±7.17 25.51±4.35 110.87±27.05 5.87±1.52 2.70±3.12 3.68±1.15 3.38±1.10 14.9±4.1 55.2±11.8 62.3±5.6 32.5±7.8 46.7±10.8對照組（n=66）18（27.30）26（39.00）22（33.33）35（53.03）65.05±6.66 25.77±3.26 115.96±23.01 5.90±1.86 2.68±3.18 3.65±1.32 3.50±1.32 15.2±5.1 54.2±10.9 61.2±5.2 31.7±7.2 47.1±11.2 P值0.460 0.351 0.442 0.281 0.132 0.172 0.098 0.113 0.351 0.387 0.356 0.568 0.725 0.658 0.589 0.784

這幢樓的建筑垃圾清理完畢，我們休整一天，中午吃了一頓好飯，飯后每人拿到一百塊錢。李大頭說，這不是工錢，工錢要比這多很多，這只是預支。

水平比較治療后3 個月兩組總膽固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C 水平均低于治療前（P＜0.05）。治療后觀察組總膽固醇水平、LDL-C 水平均明顯低于對照組（P＜0.05），兩組間治療后甘油三酯水平差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

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表2 兩組治療前后總膽固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C 水平的比較Tab.2 Comparisons of total cholesterol，triglyceride，LDL-C between two groups after treatment±s，mmol/L

表2 兩組治療前后總膽固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C 水平的比較Tab.2 Comparisons of total cholesterol，triglyceride，LDL-C between two groups after treatment±s，mmol/L

組別觀察組對照組治療后3 個月兩組間比較P 值例數62 66時間治療前治療后3 個月P 值治療前治療后3 個月P 值總膽固醇水平5.87±1.52 2.81±1.51＜0.01 5.90±1.86 4.12±2.10＜0.05＜0.01甘油三酯水平2.70±3.12 1.52±0.98＜0.05 2.68±3.18 1.61±1.12＜0.05＞0.05 LDL-C 3.68±1.15 1.18±1.10＜0.01 3.65±1.32 2.23±1.72＜0.05＜0.01

(2)根據各系統模塊提供的數據，自動計算水泥成本。具體為：根據人力資源管理系統數據，將管理費用等自動分攤到各個工序中；根據生產管理系統數據，分別計算水泥的不同配方和不同品種的產量，自動計算各水泥品種的生產成本。

1.5 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件包進行統計學分析。其中的計量資料用均數±標準差表示，符合正態分布的數據組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的數據組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數和百分數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

表3 兩組治療前后SAQ 的比較Tab.3 Comparisons of SAQ between two groups after treatment±s，分

表3 兩組治療前后SAQ 的比較Tab.3 Comparisons of SAQ between two groups after treatment±s，分

組別觀察組對照組治療后3 個月兩組間比較P 值例數62 66時間治療前治療后3 個月P 值治療前治療后3 個月P 值AS 14.9±4.1 88.7±21.5＜0.001 15.2±5.1 72.1±16.2＜0.001＜0.01 AF 55.2±11.8 93.6±10.2＜0.001 54.2±10.9 80.2±8.7＜0.01＜0.05 PL 62.3±5.6 89.9±8.9＜0.001 61.2±5.2 78.7±7.2＜0.05＜0.05 DP 32.5±7.8 82.5±11.3＜0.001 31.7±7.2 81.2±10.8＜0.001 0.210 TS 46.7±10.8 87.8±12.4＜0.001 47.1±11.2 74.5±10.6＜0.001＜0.05

2.1 兩組基本資料比較兩組間吸煙史、性別、年齡、體重指數、高血壓、糖尿病、腎小球濾過率、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、狹窄＞70%的主要血管支數、SAQ 評分差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后總膽固醇、甘油三酯、LDL-C

3 討論

劉艷賓等［7］研究結果顯示冠心病患者中LDLC、TC、TG 水平與冠脈病變嚴重程度呈顯著相關。張飛飛等［8］研究證實PCI 術后堅持應用降脂藥物，降低LDL-C 水平可以降低支架內再狹窄風險。賴華敏等［9］研究結果也顯示血脂水平異常是冠心病患者PCI 術后1年的全因死亡率、再入院率的危險因素，故對合并高脂血癥的冠心病多支病變不完全血運重建患者的血脂水平達標，尤其是LDL-C達標非常重要。目前臨床上降脂治療主要以他汀類為主，必要時可聯合依折麥布治療，但相當部分患者因肌痛、轉氨酶升高等原因無法耐受高劑量他汀治療，整體血脂控制情況很不理想［10］。

此類賦以“陸賈賦”為首，雖然其作品今已亡佚，但是通過史料我們能夠看出他是能言善辯的縱橫之士，《史記·陸賈傳》曾記載，“陸賈者，楚人也，以客從高祖定天下，名為有口辯士，居左右，常使諸侯”〔5〕2697，《文心雕龍·才略》也說“漢室陸賈，首發奇采，賦孟春而選典誥，其辯之富矣”〔11〕597。由《漢書》可知，枚皋、嚴助、朱買臣等人也都擅言語。他們充分利用自己的這一特點，通過作“重文”之作品以迎合君主的興趣。通過這個角度也側面論證了“陸賈賦”所屬作品“重文”之特點。

PCSK9 蛋白與LDL-C 競爭性結合低密度脂蛋白受體，導致機體通過溶酶體降解LDL-C 的水平降低，引起外周血LDL-C 水平增高，依洛尤單抗是一種人單克隆免疫球蛋白，是PCSK9 的抑制劑，通過抑制PCSK9 蛋白而使血漿中的LDL-C 水平明顯降低。研究顯示其可以有效改善高血脂患者的血脂異常［11］，依洛尤單抗的應用在現有他汀類等降脂藥物的基礎上能進一步降低LDL-C 水平50%到70%［12］。本研究結果也顯示，觀察組在基礎他汀類藥物應用的基礎上加用依洛尤單抗，治療3 個月后，可大幅度降低血脂水平，較用藥前LDL-C、總膽固醇水平均有大幅度降低（P＜0.001），效果明顯優于單純應用他汀類藥物的對照組（P＜0.05），且經過3 個月治療，觀察組LDL-C 達標率達到了驚人的95%，明顯優于對照組的37.9%（P＜0.001），可見依洛尤單抗的降脂效果是相當確切的，而且觀察組未發現明顯的不良反應，其藥物安全性及耐受性較好，近期的研究也證實了依洛尤單抗的藥物安全性，并且未發現體內產生中和性抗體［13］。但依洛尤單抗對甘油三酯效果有限，本研究結果也顯示治療3 個月后甘油三酯水平組間比較差異無統計學意義。

國外研究顯示PCSK9 是動脈粥樣硬化發病機制中的重要炎性介質［14］，故依洛尤單抗在強效降脂的同時通過抑制炎癥反應來對動脈粥樣硬化進程產生影響，進而改善血管內皮功能、穩定冠脈易損斑塊甚至逆轉斑塊［15］。SABATINE 等［16］研究顯示依洛尤單抗應用可使心血管事件高危風險患者主要終點（心肌梗死、不穩定型心絞痛住院、冠狀動脈血運重建、卒中或心血管死亡）風險降低20%。本研究結果顯示，治療3 個月后兩組SAQ各維度評分均明顯升高（P＜0.05），提示兩組患者心絞痛癥狀較治療前均有改善，考慮除了與給予規范的抗血小板聚集、控制心率減低氧耗、擴張冠狀動脈等治療有關外，還與降脂藥物改善血管內皮功能、穩定冠脈易損斑塊等有關。治療3 個月后觀察組AS、AF、PL、TS 水平均明顯高于對照組（P＜0.05），提示觀察組較對照組患者心絞痛癥狀改善更顯著，考慮與依洛尤單抗具有更強效的降脂效果、更高的LDL-C 達標率能更有效的穩定易損斑塊，及有效抑制動脈粥樣硬化進程中的炎癥反應有關。

綜上所述，本研究結果顯示：依洛尤單抗可明顯降低合并高脂血癥的冠心病多支病變不完全血運重建患者的血脂水平，顯著提高LDL-C 達標率，能夠明顯改善該類病人的心絞痛癥狀，為臨床治療提供新的選擇。但本研究尚存在不足之處，比如為單中心研究，樣本量較少，隨訪時間較短，未復查冠脈造影明確血管病變前后變化情況，未分析長程應用依洛尤單抗對患者長期預后的影響等，需要進一步研究探討。